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# Biologia# Bioinformática

O Papel Surpreendente dos G-Quadruplexos no DNA

G-quadruplexos influenciam o controle gênico e estão ligados a doenças.

Shrimon Mukherjee, Pulakesh Pramanik, Partha Basuchowdhuri, Santanu Bhattacharya

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No mundo do DNA e RNA, nem tudo é tão simples quanto parece. Entre as várias estruturas que essas moléculas podem ter, tem uma formação curiosa chamada G-quadruplexes, ou G4s pra encurtar. Você pode pensar nos G4s como um truque especial de dobra do DNA, meio que como origami, mas pra nosso material genético.

A Ciência por Trás dos G4s

Os G4s acontecem quando sequências ricas em guanina-um dos blocos de construção do DNA-decidem se dobrar em uma forma única de quatro cadeias. Essa dobra não acontece do nada; ela geralmente é estabilizada pela presença de certos átomos, como Potássio ou sódio. Esses íons agem como seguranças em uma balada, garantindo que só os elementos certos entrem pra manter a festa rolando.

O que é fascinante é que os G4s podem se formar em várias partes dos nossos Genes-lugares que controlam funções importantes como como nossos corpos crescem e se reparam. Cientistas descobriram essas estruturas incomuns lá nos anos 80 e, desde então, descobriram que os G4s desempenham papéis importantes em tudo, desde o envelhecimento até o Câncer. Quem diria que algo tão pequeno poderia ter um impacto tão grande?

Onde os G4s Ficam?

Os G4s costumam ser encontrados em certos pontos críticos do nosso DNA. Isso inclui as extremidades dos Cromossomos-pense neles como as tampinhas nas pontas dos cadarços das nossas fitas genéticas-lugares onde os genes são ativados e desativados, e em áreas cruciais para copiar o DNA.

Pesquisas mostraram que os G4s não são apenas estranhezas aleatórias; eles estão estrategicamente posicionados. Eles são meio que como semáforos, ajudando a controlar o fluxo de informação genética. No entanto, ainda tem muita coisa que a gente não sabe sobre como essas estruturas influenciam o tráfego mais amplo das nossas rodovias genéticas.

O Papel dos G4s em Doenças

Alguns estudos sugerem que os G4s podem estar até relacionados a doenças humanas. Por exemplo, em muitas células cancerígenas, essas estruturas parecem ajudar a manter as extremidades dos cromossomos, permitindo que as células continuem se dividindo quando não deveriam-basicamente ajudando elas a trapacear o processo de envelhecimento.

E mais, os G4s parecem ter o poder de desligar certos genes que promovem o câncer. Imagine eles como os ninjas espertos do mundo genético, entrando de fininho pra desativar os inimigos-aqueles genes chatos que poderiam levar ao grande “C”.

Como Tentamos Encontrar os G4s

Os pesquisadores têm se esforçado pra descobrir onde exatamente os G4s estão escondidos na vasta extensão do DNA humano. Pra isso, criaram várias ferramentas e modelos. Pense nessas ferramentas como detetives genéticos, equipados com diferentes formas de caçar e identificar G4s.

Um dos primeiros métodos é baseado em padrões rigorosos que os G4s podem seguir. É como tentar pegar um Pokémon raro sabendo exatamente como ele se comporta. No entanto, à medida que os cientistas foram se aprofundando, perceberam que os G4s podem ser um pouco mais rebeldes do que se pensava. Eles nem sempre seguem as mesmas regras e podem aparecer em lugares inesperados.

Avanços na Previsão de G4s

Com o tempo, os métodos usados pra encontrar G4s também mudaram. Novos modelos de computador surgiram, tentando prever onde essas estruturas devem aparecer com base em informações conhecidas. Alguns desses modelos utilizam matemática complexa e aprendizagem de máquina, que é basicamente uma forma chique de dizer que eles aprendem com muitos e muitos dados.

O modelo mais recente, chamado G4-Attention (porque, claro, ele merece sua atenção), incorpora técnicas avançadas como LSTM Bidirecional e camadas de atenção. Se isso soa complicado, só saiba que é uma forma mais inteligente de revelar os segredos dos G4s na selva do DNA.

Testando o Modelo G4-Attention

Pesquisadores testaram esse modelo G4-Attention em vários conjuntos de dados de humanos e outras espécies. Pense nesses conjuntos de dados como um buffet de amostras de DNA, variando de humanos a camundongos e até peixes. Isso permite que os cientistas vejam quão bem o modelo consegue reconhecer estruturas G4 em diferentes tipos de DNA.

Os resultados mostraram que o G4-Attention não é só uma moda passageira; ele realmente funciona bem em identificar G4s em várias condições. Ele superou métodos mais antigos com uma margem notável, provando que às vezes, o novo realmente é melhor.

G4s e Seu Papel em Diferentes Espécies

Só pra garantir que nosso novo modelo não é só um truque, os pesquisadores estão examinando quão bem ele pode prever G4s em espécies não-humanas. Se o G4-Attention puder prever G4s em animais como zebrafishes e camundongos, isso seria uma grande coisa. Isso indica que os princípios de formação de G4 podem ser universais em várias formas de vida.

Lidando com desequilíbrios de classes nas previsões

Um dos maiores desafios ao trabalhar com G4s é que eles podem ser difíceis de encontrar-como tentar ver uma agulha em um palheiro que tem o tamanho de um campo de futebol! Alguns conjuntos de dados têm muito mais exemplos negativos do que positivos, o que pode distorcer as previsões.

Pra combater isso, os pesquisadores ajustam o modelo pra garantir que ele não favoreça só a quantidade esmagadora de casos negativos. Em vez disso, eles ajustam a abordagem pra que os G4s não sejam completamente ignorados em meio a um mar de sequências não-G4.

Revelando as características ocultas dos G4s

Os pesquisadores também estão ansiosos pra descobrir as características-chave que fazem os G4s funcionarem. Usando métodos como gradientes integrados, os cientistas podem visualizar quais partes da sequência de DNA contribuem mais para a formação dos G4s. Isso ajuda eles a entender os detalhes intrincados de como os G4s são formados. É meio que como iluminar um palco pra ver quais atores estão se saindo melhor.

Conclusão: O Futuro da Pesquisa sobre G4

O mundo dos G4s é tão empolgante quanto complexo. Com novas ferramentas e modelos como o G4-Attention, os cientistas estão melhor equipados pra desvendar os mistérios escondidos dentro do nosso DNA.

À medida que os pesquisadores continuam a investigar como os G4s influenciam nossa saúde e biologia, quem sabe que outros segredos serão revelados? Uma coisa é certa-esse é um campo que vale a pena ficar de olho. Afinal, na grande tapeçaria da vida, até as estruturas menores podem ter um poder imenso.

Fonte original

Título: G4-Attention: Deep Learning Model with Attention for predicting DNA G-Quadruplexes

Resumo: G-quadruplexes (G4s) are the four-stranded non-canonical nucleic acid secondary structures, formed by the stacking arrangement of the guanine tetramers. They are involved in a wide range of biological roles because of their exceptionally unique and distinct structural characteristics. After the completion of the human genome sequencing project, a lot of bio-informatics algorithms were introduced to predict the active G4s regions in vitro based on the canonical G4 sequence elements, G-richness, and G-skewness, as well as the non-canonical sequence features. Recently, sequencing techniques like G4-seq and G4-ChIP-seq were developed to map the G4s in vitro, and in vivo respectively at a few hundred base resolution. Subsequently, several machine learning and deep learning approaches were developed for predicting the G4 regions using the existing databases. However, their prediction models were simplistic, and the prediction accuracy was notably poor. In response, here, we propose a novel convolutional neural network with Bi-LSTM and attention layers, named G4-Attention, to predict the G4 forming sequences with improved accuracy. G4-Attention achieves high accuracy and attains state-of-the-art results in the G4 propensity and mismatch score prediction task in comparison to other available benchmark models in the literature. Besides the balanced dataset, the developed model can predict the G4 regions accurately in the highly class-imbalanced datasets. Furthermore, the model achieves a significant improvement in the cell-type-specific G4 prediction task. In addition, G4-Attention trained on the human genome dataset can be applied to any non-human genomic DNA sequences to predict the G4 formation propensities accurately. We have also added interpretability analysis of our model to gain further insights. Author summaryG-quadruplex, a non-canonical secondary nucleic acid structure, has emerged as a potential pharmacological target because of its significant implication in several human diseases including cancer, aging, neurological disorders, etc. Despite numerous computational algorithm developments, the prediction of G4 regions accurately in different organisms including humans still remains a challenging task. To address this, in this work, we have presented a novel advanced deep learning architecture called G4-Attention for predicting DNA G-quadruplexes in different organisms including humans. To the best of our knowledge, we are the first to incorporate Bi-LSTM and attention layers on top of a CNN architecture in a deep learning model (G4-Attention) for predicting G4-forming sequences. Our developed model outperforms existing algorithms and achieves current state-of-the-art (SOTA) results in G4 propensity and mismatch score prediction tasks. In addition, the developed model achieves superior results across non-human genomes, class-imbalanced datasets, and cell line-specific datasets. Lastly, G4-Attention can identify key features for understanding the G4 formation mechanism.

Autores: Shrimon Mukherjee, Pulakesh Pramanik, Partha Basuchowdhuri, Santanu Bhattacharya

Última atualização: 2024-11-06 00:00:00

Idioma: English

Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.04.621797

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.04.621797.full.pdf

Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Alterações: Este resumo foi elaborado com a assistência da AI e pode conter imprecisões. Para obter informações exactas, consulte os documentos originais ligados aqui.

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