Novas Ideias no Tratamento do Câncer da Via Biliar

Os cânceres das vias biliares (CVBs) são raros, mas sérios, afetando os ductos biliares e a vesícula biliar. Eles são conhecidos por serem agressivos, ou seja, se espalham rápido. As chances de sobrevivência em cinco anos após o diagnóstico podem ser bem baixas, variando de 2% a cerca de 30%, dependendo de quão avançado o câncer está quando é descoberto.

Nos últimos dez anos, o tratamento inicial típico para pacientes com CVB que não pode ser removido cirurgicamente ou que se espalhou para outras partes do corpo tem sido uma mistura de drogas de quimioterapia chamadas gemcitabina e cisplatina. Pesquisas recentes testaram adicionar duas drogas de imunoterapia, durvalumab e pembrolizumabe, a esse tratamento padrão. Os resultados mostraram alguma melhora na sobrevivência dos pacientes, com uma média de cerca de 13 meses. Mas esse benefício foi observado em apenas cerca de 15% dos pacientes. A maioria não respondeu bem ao novo tratamento, e o aumento no tempo de sobrevivência foi de menos de dois meses. Um dos grandes desafios no tratamento dos CVBs é que muitos desses cânceres não respondem bem à imunoterapia.

#A Necessidade de Entender Melhor

Uma questão chave é que não sabemos o suficiente sobre as características específicas dos CVBs. Pesquisadores fizeram estudos semelhantes com outros tipos de câncer, como os de pulmão e pâncreas, e descobriram que entender os diferentes tipos de células cancerosas pode ajudar no tratamento. No entanto, não há um jeito acordado de classificar os diferentes tipos de CVBs, o que dificulta encontrar tratamentos eficazes.

Os CVBs podem ser divididos com base em sua localização no corpo: intra-hepático (dentro do fígado), perihilar (no hilo do fígado) e colangiocarcinoma distal (nos ductos biliares inferiores), além do câncer de vesícula biliar. Cada um desses tipos pode ter estruturas e comportamentos celulares diferentes, sugerindo que eles podem responder de forma diferente aos tratamentos. Estudos recentes usaram técnicas avançadas, como sequenciamento de RNA de célula única, para explorar a complexidade dentro do colangiocarcinoma intra-hepático, observando que existem diferentes tipos de células dentro desses tumores que se comportam de maneira diferente.

#Novas Fronteiras no Tratamento

Pesquisas destacam as diferenças em como o sistema imunológico interage com os CVBs. Por exemplo, existem variações em como as células imunológicas infiltram os tumores e se ajudam ou dificultam o sucesso do tratamento. Uma área de interesse é uma proteína chamada proteína relacionada ao dickkopf 1 (DKK1), que desempenha um papel em vias de sinalização dentro das células. Níveis elevados de DKK1 foram associados a piores resultados em pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático. Além disso, o DKK1 pode influenciar as células imunológicas de uma maneira que pode impedi-las de atacarem efetivamente as células cancerosas.

Dada a função do DKK1, os pesquisadores estão investigando se combinar uma droga que tem como alvo o DKK1, chamada DKN-01, com uma droga de imunoterapia como o nivolumabe pode melhorar os resultados do tratamento para pacientes com CVB. Essa combinação está sendo testada em ensaios clínicos para ver se pode ajudar pacientes cujo câncer não respondeu a tratamentos anteriores.

#Visão Geral do Estudo

Em um ensaio clínico recente, os pesquisadores analisaram os efeitos da combinação de DKN-01 com nivolumabe em pacientes com CVB avançado. O ensaio incluiu 13 pacientes, que receberam ambos os medicamentos a cada duas semanas até que a doença progredisse ou não conseguissem tolerar o tratamento. A idade média dos pacientes era de 66 anos, e a maioria tinha doença metastática, ou seja, o câncer havia se espalhado para outras partes do corpo.

Embora o tratamento tenha sido geralmente tolerado bem, nenhum paciente mostrou uma resposta objetiva, ou seja, nenhum de seus tumores encolheu. Alguns pacientes tiveram doença estável, onde o câncer não cresceu, mas a maioria experimentou progressão da doença. O estudo também envolveu a coleta de biópsias dos tumores antes e depois do tratamento para estudar como as células cancerosas e o ambiente imunológico mudaram.

#Mudanças no Microambiente Tumoral

Os pesquisadores realizaram análises avançadas em amostras tumorais para ver como o tratamento combinado afetou o microambiente tumoral. Eles descobriram que havia uma variação na quantidade de células cancerosas nas amostras. A expressão de DKK1 era bastante baixa na maioria das amostras, e apenas uma pequena fração das células totais expressou essa proteína.

Ao observar a presença de diferentes células imunológicas, os pesquisadores notaram uma mudança na paisagem imunológica durante o tratamento. Embora houvesse alguma expansão de Células T, que são críticas para a resposta imune, essas mudanças não foram significativas o suficiente para se traduzirem em melhores resultados para os pacientes. Eles também observaram diferentes tipos de células imunológicas nos tumores, sugerindo uma interação complexa entre o tumor e o sistema imunológico.

#Mudanças nas Células Imunológicas

O estudo forneceu detalhes sobre o que aconteceu com vários tipos de células imunológicas após o tratamento. Houve um aumento notável em populações específicas de células T, incluindo aquelas que costumam estar exauridas e aquelas que mantêm uma memória de encontros anteriores com o tumor. Isso sugere que o tratamento pode ter acionado alguma atividade imunológica, mas não o suficiente para montar um ataque eficaz contra o câncer.

Na população de células mieloides, que inclui vários tipos de células imunológicas, houve uma diminuição em alguns subtipos de monócitos, mas um aumento em macrófagos. Algumas dessas células mieloides exibiram características ligadas à imunossupressão, que é comum em tumores que resistem ao tratamento.

#Tipos de Células Tumorais Identificados

Os pesquisadores buscaram identificar diferentes estados entre as células tumorais. Eles descobriram que as células se agrupavam com base em seu tipo e nas áreas onde se espalhavam. Caracterizaram cinco tipos distintos de células tumorais com base em seus padrões de expressão genética: clássica, basal-like, mesenquimal, neural-like e endotelial-like.

Cada um desses tipos de células tumorais expressava conjuntos únicos de genes, que têm diferentes implicações sobre como crescem, invadem e respondem à terapia. Por exemplo, as células clássicas mostraram traços fortes de adesão, enquanto as células mesenquimais indicaram capacidade de movimento e invasão. A presença desses diferentes tipos de células pode ajudar a explicar por que os CVBs são tão difíceis de tratar efetivamente.

#Explorando Mecanismos de Resistência

O estudo também investigou os programas genéticos que impulsionam cada tipo de célula tumoral. Várias vias regulatórias foram identificadas que podem influenciar como as células tumorais respondem ao tratamento. Por exemplo, proteínas específicas que são conhecidas por impulsionar características agressivas eram mais prevalentes em certos tipos celulares. Essa compreensão pode oferecer pistas de como melhorar os tratamentos, direcionando essas redes regulatórias.

Além disso, a presença do tipo celular endotelial-like foi destacada, que parecia aumentar após o tratamento. Isso sugere que alguns tumores podem se adaptar ou mudar em resposta às terapias, levando à resistência. A identificação desses estados celulares e seu comportamento pode ajudar a delinear novas estratégias para combater a resistência.

#Conclusão e Direções Futuras

O estudo fornece uma base para entender as complexidades dos cânceres das vias biliares, incluindo as interações entre células tumorais e o ambiente imunológico. Embora a combinação de DKN-01 e nivolumabe não tenha gerado respostas clínicas significativas, as percepções obtidas sobre as interações entre células tumorais e imunológicas são valiosas.

Pesquisas futuras podem se concentrar em expandir o tamanho da amostra de pacientes e utilizar dados espaciais para entender melhor como diferentes tipos celulares interagem dentro do microambiente tumoral. Esse entendimento mais profundo pode facilitar o desenvolvimento de terapias mais eficazes e possibilitar uma melhor estratificação dos pacientes com base nas características moleculares de seus tumores.

Em resumo, essa pesquisa destaca a necessidade de uma compreensão detalhada da biologia dos cânceres das vias biliares e sugere que direcionar estados celulares tumorais e imunológicos específicos pode levar a novas abordagens no tratamento.