Relação entre mutações GBA e o declínio cognitivo na doença de Parkinson

A doença de Parkinson (DP) e a demência com corpos de Lewy (DCL) são duas doenças cerebrais que aparecem mais tardiamente e que têm a ver com problemas na proteína α-sinucleína. Um fator comum entre essas doenças é uma mutação genética no gene GBA. Essa mutação aumenta o risco de desenvolver DP e DCL e também tá associada ao declínio cognitivo nos pacientes.

#Entendendo as Doenças

A DP afeta principalmente o movimento, mas muitos pacientes também têm problemas Cognitivos. Cerca de metade dos que têm DP pode mostrar sinais de demência dentro de dez anos após o início dos sintomas. Já a DCL geralmente começa com um declínio cognitivo, tornando-se um tipo de demência. Problemas cognitivos em ambas as doenças podem levar à perda de independência e encurtar o tempo de sobrevivência.

Pessoas com mutações no GBA tendem a ter problemas cognitivos piores e um declínio mais rápido se comparadas àqueles com DP sem essa mutação. O comprometimento cognitivo pode incluir problemas com memória, habilidades visuoespaciais e funções executivas. A relação entre as mutações no GBA e a disfunção cognitiva ainda não tá totalmente explicada.

#O que é GBA?

O GBA é responsável por criar uma proteína chamada Glucocerebrosidase. Essa proteína é essencial pra quebrar certas gorduras no corpo. Quando o GBA tá mutado, pode levar a uma condição chamada doença de Gaucher, que pode variar de leve a grave. Pessoas com doença de Gaucher têm um risco significativamente maior de desenvolver DP, e até mesmo quem tem apenas uma cópia do gene mutado tem um risco elevado de declínio cognitivo.

Curiosamente, tanto o GBA quanto o gene da α-sinucleína, o SNCA, são importantes em estudos que buscam ligações genéticas com DP e DCL. As mutações no GBA também aumentam o risco de DCL ainda mais do que para DP.

#O Papel da Glucocerebrosidase

A proteína produzida pelo GBA, a glucocerebrosidase, ajuda a quebrar um lipídio conhecido como glucosilceramida. Quando o GBA não funciona direito, a glucosilceramida e outras substâncias gordurosas se acumulam. Esse acúmulo é observado em pessoas com DP esporádica e nos cérebros de adultos mais velhos. A acumulação dessas substâncias tá intimamente relacionada a uma maior presença de patologia da α-sinucleína, especialmente em áreas do cérebro críticas para funções cognitivas. Curiosamente, um melhor funcionamento da glucocerebrosidase está ligado a um risco menor de desenvolver demência em pacientes com DP.

#A Hipótese

A maioria dos pesquisadores acredita que as mutações no GBA levam a problemas com a glucocerebrosidase, que, por sua vez, causa problemas em como as células lidam com resíduos. Isso leva ao aumento da aglomeração de α-sinucleína e, eventualmente, resulta nos problemas associados à DP e à DCL. Pesquisas mostram que essas substâncias gordurosas podem interagir com a α-sinucleína e promover a sua aglomeração.

Os pesquisadores desenvolveram modelos de camundongos com a doença de Gaucher carregando mutações comuns no GBA. Esses camundongos mostraram resultados semelhantes aos déficits cognitivos humanos. Estudos usando esses modelos de camundongos juntamente com outros modelos que superexpressam α-sinucleína mutante forneceram insights sobre como as mutações no GBA podem causar problemas cognitivos. As descobertas sugerem que as dificuldades cognitivas nesses camundongos podem ocorrer sem a esperada acumulação da patologia da α-sinucleína.

#Visão Geral do Estudo

O objetivo do estudo foi investigar os papéis das mutações no GBA e no SNCA nas funções cognitivas e motoras. Os pesquisadores observaram vários grupos de camundongos: camundongos normais (WT), aqueles com mutações no GBA, aqueles com mutações no SNCA e os com ambas as mutações (Gba-SNCA).

#Testes de Comportamento Motor

Pra examinar as funções motoras, os pesquisadores realizaram vários testes, incluindo equilíbrio e força de agarrar. Os camundongos com GBA se saíram bem nessas tarefas, similar aos camundongos WT, até 12 meses. No entanto, camundongos com mutações no SNCA começaram a mostrar déficits motores aos seis meses, e os com ambas as mutações tiveram deficiências ainda mais severas.

#Testes Cognitivos

As habilidades cognitivas dos camundongos foram avaliadas usando condicionamento de medo e testes de reconhecimento de objetos novos. O condicionamento de medo é uma forma de ver se os animais lembram de uma experiência assustadora. Os camundongos GBA e Gba-SNCA não reagiram como esperado, indicando comprometimentos cognitivos. No teste de reconhecimento de objetos novos, os camundongos GBA passaram menos tempo com objetos novos em comparação com os camundongos WT, indicando problemas de memória.

#Disfunção Sináptica

Pra entender os problemas subjacentes nos cérebros desses camundongos, os cientistas analisaram como os neurônios estavam funcionando. Eles observaram uma mudança significativa na expressão gênica relacionada às funções sinápticas. Um foco especial foi dado aos neurônios excitatórios, particularmente na camada 5 do córtex, que mostraram uma diminuição na atividade sináptica.

Essa desregulação de genes que sustentam a função normal da sinapse sugeriu que as mutações no GBA causam problemas diretos no nível Sináptico, levando ao declínio cognitivo. Essas descobertas estão alinhadas com observações em outras formas de demência, sugerindo que a perda sináptica é uma parte crítica do declínio cognitivo tanto na DP quanto na DCL.

#As Descobertas

O estudo descobriu que as mutações no GBA levam a declínios significativos nas funções cognitivas por meio da desregulação sináptica, sem a esperada acumulação de α-sinucleína. Os camundongos Gba-SNCA mostraram déficits motores e cognitivos semelhantes aos observados em pacientes com mutações no GBA, destacando o potencial desses camundongos como modelo pra estudar DP e DCL.

#Mudanças Sinápticas

Os pesquisadores descobriram que certas proteínas importantes envolvidas na reciclagem e manutenção das sinapses estavam desreguladas. Isso foi mostrado através da sequenciação de RNA de núcleo único, que forneceu uma visão detalhada da expressão gênica nos cérebros dos camundongos. A diminuição da expressão dessas proteínas sinápticas-chave indica que a endocitose de vesículas sinápticas (o processo pelo qual os neurônios absorvem materiais) está prejudicada nos camundongos associados ao GBA.

#Papel das Células Gliais

Enquanto os neurônios mostraram mudanças significativas, as células gliais não tiveram uma resposta tão pronunciada. As células gliais têm papéis de suporte no cérebro e, embora algumas tenham mostrado mudanças, elas foram menos afetadas do que os neurônios. Isso sugere que os principais problemas relacionados ao declínio cognitivo estão acontecendo dentro dos próprios neurônios, particularmente naqueles que carregam mutações no GBA.

#Pensamentos Finais

No geral, a pesquisa lança luz sobre os papéis complexos que GBA e α-sinucleína desempenham na DP e DCL, especialmente em relação ao declínio cognitivo. As descobertas indicam que as mutações no GBA levam a problemas com a funcionalidade da sinapse que precedem e podem até impulsionar problemas cognitivos, independentemente da acumulação de α-sinucleína. O estudo ajuda a preencher lacunas na compreensão de como fatores genéticos e proteicos contribuem pra essas doenças neurodegenerativas.

À medida que os pesquisadores continuam a explorar esses caminhos, esperam descobrir mais sobre os mecanismos por trás do declínio cognitivo nessas condições. Isso pode levar a melhores estratégias de tratamento que abordem esses problemas específicos, melhorando a qualidade de vida das pessoas afetadas pela DP e pela DCL. Os insights obtidos ao estudar o modelo de camundongo Gba-SNCA podem ajudar a direcionar pesquisas futuras voltadas para entender as complexidades da disfunção cognitiva nessas doenças.

A pesquisa é só o começo pra entender como as mutações no GBA se ligam ao panorama mais amplo da doença de Parkinson e da demência com corpos de Lewy, e abre portas pra futuros estudos visando atacar esses mecanismos pra ajudar aqueles afetados por essas condições desafiadoras.