O Papel do β-CTF na Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é o tipo mais comum de doença neurodegenerativa e uma das principais causas de demência. É conhecida por certas mudanças no cérebro, incluindo o acúmulo de Placas de Amiloide fora das células cerebrais, fibras emaranhadas dentro dessas células, perda de conexões entre células nervosas e inflamação no cérebro.

A placa de amiloide é composta principalmente por uma proteína chamada Aβ, que vem de uma proteína maior conhecida como proteína precursora do amiloide (App). Estudos recentes mostraram que dois anticorpos específicos contra Aβ foram eficazes em remover essas placas de amiloide e desacelerar a progressão da Alzheimer durante testes clínicos. Também existem várias mutações naturais nos genes relacionados à APP que podem causar Alzheimer familiar de início precoce ou reduzir o risco de desenvolver a doença. As evidências apontam fortemente para a ideia de que Aβ e as placas de amiloide desempenham um papel crucial no desenvolvimento da Alzheimer.

Houve tentativas de tratar a Alzheimer usando anticorpos contra várias formas de Aβ, mas até agora, esses tratamentos conseguiram apenas desacelerar a doença em cerca de 30%. Tratamentos voltados para uma forma solúvel de Aβ não mostraram benefícios significativos. Isso levanta a questão se esses anticorpos estão negligenciando alguns fatores chave que contribuem para a doença.

#O Papel da APP

A APP é um tipo de proteína que é encontrada nas membranas celulares. Ela pode ser cortada em fragmentos menores por diferentes enzimas. Quando a APP é cortada por uma enzima específica chamada α-secretase, ela cria dois fragmentos: um que fica na célula e outro que é solúvel e pode flutuar no espaço entre as células. Algumas proteínas APP podem pular essa etapa e são levadas para dentro da célula, onde são cortadas por outra enzima, a β-secretase. Esse processo gera diferentes fragmentos, um dos quais é o β-CTF, que é cortado ainda mais por uma terceira enzima, a γ-secretase, para produzir Aβ e um outro fragmento chamado AICD.

Enquanto o papel de Aβ no cérebro foi amplamente estudado, ainda há alguma incerteza sobre como os outros fragmentos da APP contribuem para a Alzheimer. O β-CTF foi relacionado a problemas em um compartimento celular específico conhecido como endossomo, mas seus efeitos exatos na função cerebral não são totalmente compreendidos.

#Perda de Sinapses e Problemas Cognitivos

A perda de sinapses é um dos sinais mais precoces da Alzheimer e está intimamente ligada a questões de pensamento e memória. Aβ pode causar problemas nas sinapses interagindo com receptores específicos na superfície das células nervosas. Outros estudos mostraram que bloquear a γ-secretase pode reduzir o número de espinhos dendríticos, as pequenas protrusões onde as sinapses se formam, mostrando que a APP e seus fragmentos têm efeitos complexos nas sinapses. Ainda não está claro se a APP ou seus fragmentos podem causar efeitos tóxicos diretos nas sinapses.

Para investigar isso mais a fundo, pesquisadores usaram uma técnica especial para introduzir a APP ou seus fragmentos em células cerebrais individuais cercadas por células normais. Surpreendentemente, quando a APP completa foi introduzida sozinha, não prejudicou as sinapses. No entanto, quando a APP foi colocada junto com a β-secretase, causou uma perda considerável de espinhos dendríticos, indicando que o corte da APP é importante para o dano sináptico. Experimentos adicionais mostraram que esse dano provavelmente foi causado pelo β-CTF agindo independentemente do Aβ. Mesmo a expressão de β-CTF em animais vivos levou a disfunção sináptica e problemas de memória, sem que houvesse formação detectável de placas de amiloide.

#A Conexão Entre APP e Perda de Sinapses

Para entender como a APP influencia os neurônios, mais estudos foram realizados. Pesquisadores introduziram mutações na APP que são conhecidas por causar Alzheimer familiar em culturas de cérebro de ratos. Nesse cenário, descobriram que apenas introduzir a APP não levou a nenhuma perda de espinhos dendríticos. No entanto, co-expressar a APP com a β-secretase resultou em perda significativa dos espinhos. Isso indicou que a presença da β-secretase é necessária para que a APP afete negativamente as sinapses.

Quando a APP foi expressa sozinha, ela foi principalmente processada em um determinado local de corte, resultando em fragmentos solúveis que não danificaram as sinapses. Mas quando a β-secretase também estava presente, ela mudou a maneira como a APP era processada, levando a um aumento significativo de β-CTF e uma notável diminuição de outros fragmentos.

Formas mutantes da APP que não podem ser cortadas pela β-secretase não causaram perda de sinapses quando exprimidas com a β-secretase. Isso sugere que o β-CTF é o principal responsável pelo dano às sinapses, não o Aβ ou outras formas de APP quando estão sozinhos.

#Efeitos do β-CTF nas Sinapses

A pesquisa então se concentrou em entender como diferentes fragmentos da APP afetam a estrutura da sinapse. Quando o β-CTF foi expresso, ele reduziu significativamente o número de espinhos dendríticos, enquanto outros fragmentos não mostraram efeitos semelhantes. Mesmo ao observar os níveis de β-CTF nas células, esse fragmento foi encontrado causando perda sináptica independentemente do Aβ.

Para esclarecer ainda mais a relação entre β-CTF e Aβ, tratamentos foram usados para bloquear a atividade da γ-secretase. Mesmo com níveis reduzidos de Aβ devido a esse tratamento, o β-CTF ainda causou perda de espinhos. Isso destacou que a influência prejudicial do β-CTF é separada de quaisquer efeitos que o Aβ possa ter.

Além disso, os pesquisadores criaram versões mutantes da APP que não produzem Aβ, mas geram altas quantidades de outros fragmentos. Essas mutações também não levaram à perda de espinhos quando co-expressas com a β-secretase, reforçando a ideia de que o Aβ não contribui para o dano sináptico provocado pelo β-CTF.

#Examinando Efeitos Cognitivos em Ratos

Para ver se os efeitos prejudiciais do β-CTF também ocorrem em organismos vivos, experimentos foram realizados em ratos. Os pesquisadores injetaram vírus que expressam β-CTF ou uma proteína controle no hipocampo de ratos jovens. Após vários meses, descobriram que os ratos exprimindo β-CTF mostraram claras perdas na densidade de espinhos e sinais de problemas de memória, sem a formação de placas de amiloide.

Em testes envolvendo memória de trabalho, os ratos exprimindo β-CTF não se saíram tão bem em comparação com o grupo controle. Outros testes que mediram aprendizado associativo e memória também destacaram déficits cognitivos em ratos com β-CTF, sinalizando que as mudanças no cérebro estavam afetando o comportamento.

#O Papel do Motivo YENPTY

Uma parte específica da proteína β-CTF, chamada de motivo YENPTY, foi analisada mais de perto. Essa parte é crucial para como o β-CTF interage com os Endossomos—estruturas celulares envolvidas na classificação de proteínas dentro das células. Anticorpos foram usados para estudar os efeitos do β-CTF nos endossomos dentro das células. Enquanto o β-CTF normal causou problemas endossômicos, uma versão do β-CTF sem o motivo YENPTY não criou esses problemas e levou a melhores resultados em termos de saúde sináptica.

#Rab5 e Função Endossômica

Para explorar os mecanismos mais profundos pelos quais o β-CTF causa perda sináptica, o foco mudou para a proteína Rab5, que ajuda a gerenciar o funcionamento dos endossomos. Quando o β-CTF estava presente, ele fez com que os endossomos se tornassem maiores e funcionassem de forma menos eficaz. A inibição do Rab5 levou a uma diminuição nos problemas causados pelo β-CTF, sugerindo que consertar a função endossômica poderia ser uma maneira de mitigar os efeitos negativos do β-CTF nas sinapses.

#Conclusão

No geral, as evidências sugerem que o β-CTF é um jogador significativo na degeneração sináptica que caracteriza a doença de Alzheimer. Enquanto o Aβ tem sido considerado o principal fator prejudicial na Alzheimer, é claro que outros mecanismos internos, como as ações do β-CTF e sua interação com estruturas celulares, também são cruciais para entender a doença. Tratamentos tradicionais que focam apenas em limpar o Aβ do cérebro podem não abordar completamente o dano causado pelo β-CTF.

Encontrar maneiras de direcionar os efeitos do β-CTF e restaurar a função celular adequada pode oferecer novas esperanças para tratamentos mais eficazes para a doença de Alzheimer no futuro. Explorar o papel da função endossômica e as interações específicas dos fragmentos da APP pode levar a estratégias inovadoras para gerenciar essa condição complexa.