JAG1が聴覚発達に与える影響

聴覚は内耳の細胞の適切な構造と機能に依存していて、その中でも特にコルチ器という部分が重要なんだ。この部分には、内毛細胞（IHC）と外毛細胞（OHC）という2種類の主要な細胞が含まれていて、これらを支える細胞もあって、構造や機能を維持するのに役立ってる。これらの細胞の配置は正常な聴覚には欠かせない。

コルチ器の形成には細胞の発展方法に関する一連の決定が関与していて、それにはNotchシグナル経路って呼ばれるシグナルが影響してる。この経路は細胞の通信や発展に関わっているよ。コルチ器の場合、Notchシグナルは、どの細胞が感覚細胞（IHCやOHC）になり、どの細胞が支える細胞になるかを決定する手助けをしてるんだ。

#聴覚におけるJAG1の役割

JAG1はNotchシグナル経路で重要な役割を果たすタンパク質で、JAG1遺伝子の変異はアラジル症候群（ALGS）という状態に関連してる。この病気は肝臓に影響を与えることで知られているけど、聴覚にも問題を引き起こすことがあるんだ。ALGSの人はしばしば異なるタイプの聴力喪失を経験することがあって、それは中耳の構造の問題や内耳の感覚細胞の問題から生じることがある。また、JAG1変異を持つ患者の中には肝臓に問題がなくても聴力喪失を経験する人もいる。

JAG1の変化が耳の発展にどう影響するかを理解することで、ALGSに関連する聴力喪失についてもっと学べるかもしれない。

#細胞タイプに対するNotchシグナルの影響

Notchシグナルが乱れると、特にNotch1受容体の機能が足りない場合、IHCやOHCが過剰に生成されてしまって、支える細胞が減ってしまうことがある。これは通常、毛細胞の発展を抑制するはずのシグナルが弱まるからなんだ。他のNotchリガンドが発展中の毛細胞のみに作用するのとは違って、JAG1は蝸牛の発達全体にわたって存在してる。JAG1が不足すると、IHCが多すぎる一方でOHCが少なくなって、聴覚の問題につながるんだ。

最近のマウスモデルを使った研究では、支持細胞からJAG1を取り除くと、コルチ器に重要な支持細胞であるヘンゼン細胞がなくなることがわかった。これまでの実験の大半は、JAG1が初期の発展後に取り除かれるモデルに焦点を当てていたため、JAG1の不足が蝸牛を構成する異なる細胞タイプの発展にどう影響するかは十分に理解されていないんだ。

#アラジル症候群のノッダー・マウスモデルの調査

この研究では、「ノッダー」（JAG1Ndr/Ndr）という特定のマウスモデルを使って、JAG1が蝸牛の形成やシグナルにどのように影響するかを探究している。このマウスは前のモデルとは違って、変異したJAG1遺伝子を2つ持っていても成長できるんだ。

これらのマウスの蝸牛を調べると、重要な発展の問題が見つかった。異所性のIHCが増えて、OHCの数が減ってて、支持細胞にも変化があった。蝸牛に発現している遺伝子の分析からは、聴力喪失に関連する広範な調整不全が確認されて、単一細胞RNAシーケンシング技術では、Notchの標的遺伝子が特定の支持細胞の集団で活性化されていることが示された。これから、JAG1は通常これらの細胞でNotchシグナルを制限していると考えられるよ。

さらに、IHCと支持細胞が通常存在する場所にOHCに似た異常な細胞が見つかったんだ。これらの細胞はIHCの運命マーカーを発現していたけど、真のIHCの特徴を完全には持っていなかったことから、JAG1が細胞のアイデンティティ決定に重要な役割を果たしていることを示しているね。

#成熟したマウスにおける聴覚とバランスの欠陥

大人のJAG1Ndr/Ndrマウスは、目立つバランスや聴覚の問題があった。マウスは異常な頭の動きを見せていて、前庭系に深刻な問題があることがわかった。このバランスを担当する構造を分析したところ、耳の重要な部分である後半規管が欠けていた。

行動テストでは、これらのマウスが円を描いて走って、普通のマウスよりも活発だったことがわかった。彼らは深刻な聴力喪失を示して、聴覚脳幹反応（ABR）測定は非常に高い閾値を示した、つまり他のマウスが聞こえる音が聞こえなかったということだ。追加のテストでは、普通の聴覚に欠かせない中耳の骨に問題があることが示された。

#JAG1Ndr/Ndrマウスにおける聴覚遺伝子の調整不全

研究はさらに進んで、JAG1の不足が蝸牛内の各細胞タイプにどう影響したかを評価した。単一細胞RNAシーケンシングを使って、研究者たちはJAG1Ndr/Ndrマウスで正常なマウスと比べて正しく発現していない多くの遺伝子を特定した。この分析は、内耳の発展と聴力喪失に関連するいくつかの重要な遺伝子が影響を受けていることを明らかにした。

特に、支持細胞や感覚細胞の機能に重要な多くの遺伝子が大きく影響を受けてた。Notchシグナル経路も詳しく分析され、特定の支持細胞でNotch関連遺伝子が高く活性化されていることが示唆された。

#JAG1Ndr/Ndrマウスにおける支持細胞の変化

JAG1Ndr/Ndrマウスの異常は支持細胞の問題も含まれていた。研究者たちは、IHCと呼ばれる細胞の重複や、内柱細胞（IPhC）と呼ばれる別の支持細胞の重複を観察した。この重複は、蝸牛の構造形成における欠陥を示していて、Notchシグナルが正しい境界を設定し、過剰な感覚細胞の形成を防ぐのに重要であることを示してる。

分析の結果、これらのマウスでは支持細胞が少なく、特にOHCを支えるのに必要なデイター細胞が減少してることが示された。これらの支持細胞に多くのダウンレギュレーションされた遺伝子が存在することから、彼らが本来の機能を果たせていない可能性があり、JAG1不足のコンテキスト内でNotchシグナルが増加しているせいかもしれない。

#支持細胞におけるNotch活性化の増加

研究者たちがNotchの構成要素の発現を調べたところ、支持細胞においてNotch活性化が大幅に増加していることがわかった。これは、通常支持細胞が蝸牛内の細胞タイプのバランスを維持するのに助けているということを考えると驚きだった。観察されたNotch標的遺伝子の発現の増加は、JAG1が通常このシグナルを抑える役割を果たしていることを示してる。

さらに、JAG1の変異が他の支持細胞の発展に与える影響は、発展の過程が乱れていることを示している。特定の細胞タイプの全体的な減少は、発展中のシグナル経路の変化による直接的な結果かもしれない。

#外毛細胞における転写の変化

OHCに焦点を当てると、研究者たちは正常なマウスと比べて多くの調整不全遺伝子が見つかった。OHCは音を増幅するのに重要で、彼らの機能不全が聴力喪失に寄与するんだ。JAG1Ndr/Ndrモデルでは、OHCの機能に関する多くの遺伝子がオフになっていたり、不正なレベルで発現してたりしてた。

これは、OHCの正常な発展と機能がJAG1の不足によって深刻に影響されていることを示していて、この調整不全がこれらの変異マウスに見られる聴覚障害を説明できるかもしれない。

#誤った場所に出現する異所性外毛細胞

面白いことに、JAG1Ndr/NdrマウスはOHCに似た細胞が通常現れるべきでない場所に発生していた。研究者たちは、これらの異所性細胞がOHCのいくつかの特徴を示していることを詳しく説明したけど、IHCと支持細胞の領域に存在していた。こうした異常な位置取りは、蝸牛内の細胞の適切な配置とアイデンティティを維持する上でのJAG1の役割をさらに強調しているんだ。

加えて、これらのOHCに似た細胞がどのように発生したかについて疑問が生じた。その細胞はIHCの転分化からは生じていないようで、独自の方法で形成された可能性が高い。彼らの存在は、蝸牛細胞タイプが発展中にどのように特定されるのかの理解に挑戦をもたらしている。

#Tbx2と蝸牛細胞の運命

Tbx2は、細胞がIHCかOHCになるかを決定するのに関与している遺伝子なんだ。JAG1Ndr/Ndrマウスでは、研究者たちはOHCに似た細胞が通常IHCのマーカーであるTbx2を発現していることを見つけた。これは、JAG1不足がTbx2の働きにどのように影響し、そのコンテキストでこれらの細胞のアイデンティティを推進できるかという重要な疑問を提起するね。

OHCに似た細胞におけるTbx2の発現は、一般的な細胞運命を決定する経路がJAG1の変異によって変わることを示唆してる。この発見は、適切なJAG1シグナルがないと、Tbx2がIHCの運命を保証するには十分でないことを示してる。

#結論

この研究は、JAG1の不足が蝸牛内の細胞の正常なパターン形成や機能を乱して、聴覚やバランスの問題を引き起こすことを示している。アラジル症候群の特定のマウスモデルを調査することで、研究は蝸牛細胞の運命を決定するいくつかの細胞経路間の複雑な相互作用についての理解を深めているんだ。これらの関係を理解することで、遺伝的障害に関連する聴力喪失の治療法の探求に向けた将来の研究の道を開くかもしれない。これらの結果は、JAG1変異によって引き起こされる発展上の欠陥と、正常な蝸牛の構造と機能を維持する上でのNotchシグナルの役割に関する包括的な見解を提供するんだ。