新しい化合物マラマイシンがストレプトマイセスで発見された
研究によると、ストレプトマイセスバクテリアからの有望な抗癌化合物であるマラミシンが発見されたんだ。
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ストレプトマイセスは、抗生物質やがん治療薬など、さまざまな有用な物質を生産することで知られているバクテリアの一種だよ。このグループから有名な抗生物質としては、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ダプトマイシンがあるよ。これらの微生物からは、ドキソルビシンやブレオマイシンのようながん治療薬も重要だよ。医学での豊かな歴史にもかかわらず、研究によると、ストレプトマイセスからの多くの潜在的化合物はまだ探求されていないんだって。これらのバクテリアが作る物質の約70%は通常の実験室条件では見えないんだ。だから、多くの貴重な化合物が隠れているってこと。
この隠れた可能性にアクセスするために、科学者たちはいろんな方法を使ってるよ。遺伝子工学では、これらのバクテリアの遺伝物質を改変したり、共培养で異なるバクテリアを一緒に育てて新しい化合物の生産を促進したりするんだ。サイレント遺伝子を活性化させることで、医療に役立つかもしれない貴重な物質をたくさん見つけることができるんだ。
イソキノリンキノン:特別なアルカロイドの一種
天然物の世界で、イソキノリンキノンは際立ってるんだ。このグループの物質は重要な生物活性を持っていて、主に海洋生物に見られるよ。例えば、海綿から得られるものもあって、抗がん作用や抗菌作用があることが示されてるんだ。昔は、これらの化合物は海洋生物だけから得られると思われてたんだ。
でも、最近の発見で、ストレプトマイセスの一部の株もイソキノリンキノンを生産することがわかって、従来の仮定に挑戦してるんだ。ある株であるS. albidoflavus J1074は、これらの化合物を生産できる遺伝子を持っていて、別の関連バクテリアで発現したときに生産できることが示されたんだ。これは貴重な薬の探索に新しい可能性を開くよ。
マラマイシンの発見
最近の研究で、アゾジレシンという別の化合物群の生産を研究しているときに、マラマイシンという新しい化合物が発見されたんだ。科学者たちは、特定の遺伝子をS. albidoflavus J1074に導入したとき、未知の物質が生産されたことに気づいたんだ。この新しい化合物は特定されて、イソキノリンキノンファミリーに属していることがわかったよ。
マラマイシンは大きな培養から得られて、構造と特性を理解するためにさまざまなテストを受けたんだ。詳細な化学的特性の分析で、独特な構造を持ち、同じクラスの他の既知の化合物と似ていることが確認されたんだ。
生産経路
マラマイシンの生産は、ストレプトマイセス内の既存の経路と新しい遺伝子発現の組み合わせによるものと考えられているよ。マンソウラマイシンと呼ばれる化合物群の生産に関連する遺伝子が、バクテリアに導入された新しい遺伝子と相互作用すると考えられている。これにより、基本的な構成要素を修正するプロセスを含む手順を通じて、マラマイシンが生まれるんだ。
新しく特定された遺伝子、mara1は2つの重要な機能を持っているよ。この遺伝子の一部は、重要なアミノ酸であるトリプトファンから派生した化合物に特定の化学基(プレニル基)を追加する役割があるんだ。もう一方の部分は、この修飾された化合物を最終産物であるマラマイシンに変換する手助けをしてるんだ。
マラマイシンの構造分析
マラマイシンをよりよく理解するために、研究者たちはさまざまな方法を使って構造分析を行ったよ。化合物が異なる種類の光にどう反応するかを記録したり、高度な画像技術でその構造を分析したんだ。これらの方法を通じて、チームはマラマイシンに特有の特徴があることを確認できたんだ。
結果は、マラマイシンが他の類似化合物と特徴を共有している一方で、追加されたプレニル基のおかげでユニークな特性を持っていることを示したよ。この特徴は、マラマイシンに異なる特性や用途を与える可能性があるから、重要なんだ。
がん細胞に対する影響
研究によると、イソキノリンキノンはがん細胞に強い影響を与えることができるんだ。前立腺がん細胞株を使ったテストでは、マラマイシンが細胞成長を顕著に抑制する能力を示したよ。この効果は72時間にわたって観察され、特定のがん細胞株で細胞成長の割合が有意に減少したんだ。
面白いことに、マラマイシンは薬剤耐性がん細胞に対しても効果を示したんだ。これはがん治療における大きな課題だから、マラマイシンが既存の薬に抵抗を示す患者の治療法に発展する可能性があるという前向きな兆しだよ。
他の化合物との比較
マラマイシンは可能性を示しているけど、特定の耐性バクテリアに対して抗菌特性を持っていないようだよ。これがバクテリア感染の治療における利用を制限するかもしれないけど、抗がん活動は重要な価値を提供するかもしれないね。
マラ1酵素の役割
mara1酵素は、2つの重要なタスクを持つ珍しくて面白いタンパク質なんだ。この酵素を研究することで、科学者たちはマラマイシンのような化合物がどうやって生産されるかの洞察を得たんだ。自然界には同様の機能を持つ酵素があまり知られていなくて、mara1の構造と機能を理解することで、合成生物学の応用の道が開かれるんだ。
バイオインフォマティクス解析を通じて、研究者たちはこの酵素がいくつかのバクテリアのファミリー、特にストレプトマイセスグループに存在することを発見したよ。これは、異なる生合成経路の組み合わせを通じてユニークな化合物を生産する能力が、以前に考えられていたよりも一般的かもしれないことを示唆しているんだ。
結論
要するに、マラマイシンの発見はストレプトマイセスのようなバクテリア種の隠れた可能性を探る重要性を強調してるんだ。いろんな科学的技術を組み合わせることで、研究者たちは医療において有望な応用を持つ新しい化合物を発見することができたよ。
マラマイシンに関する発見は、天然物の理解を豊かにするだけでなく、新しい治療法の開発を目指した将来の研究への道を開くんだ。これらの化合物の生産に関与する遺伝子や酵素を操作する方法を理解することで、特性が向上したエンジニアリング天然物やまったく新しい治療候補が生まれる可能性があるんだ。
研究が進むにつれて、ストレプトマイセスのようなバクテリアの薬の発見における役割は重要で、病気との闘いにおける効果的な治療の希望を提供し続けているよ。
タイトル: Maramycin, a cytotoxic isoquinolinequinone terpenoid produced through heterologous expression of a bifunctional indole prenyltransferase /tryptophan indole-lyase in S. albidoflavus
概要: Isoquinolinequinones represent an important family of natural alkaloids with profound biological activities. Heterologous expression of a rare bifunctional indole prenyltransferase /tryptophan indole-lyase enzyme from Streptomyces mirabilis P8-A2 in S. albidoflavus J1074 led to the activation of a putative isoquinolinequinone biosynthetic gene cluster and production of a novel isoquinolinequinone alkaloid, named maramycin (1). The structure of maramycin was determined by analysis of spectroscopic (1D/2D NMR) and MS spectrometric data. The prevalence of this bifunctional biosynthetic enzyme was explored and found to be a recent evolutionary event with only a few representatives in Nature. Maramycin exhibited moderate cytotoxicity against human prostate cancer cell lines, LNCaP and C4-2B. The discovery of maramycin (1) enriched the chemical diversity of natural isoquinolinequinones and also provided new insights into crosstalk between the host biosynthetic genes and the heterologous biosynthetic genes in generating new chemical scaffolds.
著者: Ling Ding, M. Maleckis, M. Wibowo, S. E. Williams, C. H. Gotfredsen, R. Sigrist, L. D. O. Souza, M. S. Cowled, P. Charusanti, T. Gren, S. Saha, J. M. A. Moreira, T. Weber
最終更新: 2024-02-14 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.14.580309
ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.14.580309.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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