神経発達障害に関連するSLC6A1遺伝子
研究がSLC6A1のGABA輸送とさまざまな障害における役割を明らかにしてる。
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研究でSLC6A1という遺伝子が神経発達障害に重要な要因であることがわかった。この遺伝子はGAT-1というタンパク質を作る役割を持っていて、GABAという脳内神経伝達物質を運ぶのを手助けしてる。このプロセスがうまくいかないと、発達の遅れ、自閉症、てんかんなどの問題が起こることがあるんだ。実際、研究によるとこの遺伝子の変化は約10万人に2.4から2.9件の割合で発生する障害に関連していて、SLC6A1の問題は思ったほど珍しくないことを示している。
SLC6A1の重要性
SLC6A1遺伝子とそれが作るGAT-1タンパク質は、脳内のGABAの機能を調整するのに不可欠なんだ。GABAは脳の活動を抑える神経伝達物質で、神経系を落ち着かせるのに役立つ。GAT-1はGABAが役割を果たした後、神経細胞に戻すことで脳細胞間のコミュニケーションをバランスよく保つ。もし遺伝的な変化によってこのプロセスが妨げられると、深刻な行動や認知の問題につながる可能性がある。
SLC6A1遺伝子に変異がある人は、さまざまな症状を経験することがある。たとえば、発達の遅れがある人もいれば、自閉症や特定のタイプのてんかん、特にミオクローヌス性脱力発作を伴うてんかんになる人も。SLC6A1の変異と統合失調症の関連性もある。
SLC6A1の変異
科学者たちがSLC6A1を研究すると、ミスセンス変異とタンパク質切断変異（PTV）の2つの主な遺伝的変化が見つかる。ミスセンス変異はタンパク質中の1つのアミノ酸を変えることで機能が変わる可能性がある。PTVは全く機能しない短いタンパク質を引き起こす。
ほとんどの研究では、障害に関連する多くの変異がミスセンス変異であることが示されている。特に、いくつかの変異が機能喪失を引き起こすにもかかわらず、SLC6A1はミスセンス変異が豊富で、この遺伝子をユニークにしている。研究者たちはなぜこうなっているのかを解明したいと思っている。考えられる説明の一つは、いくつかのミスセンス変異が実際にタンパク質の機能を強化しているか、あるいはこれらの変異がさまざまな障害にどのように影響するかに他の要因が関与しているかもしれないということ。
新しい研究成果
最近の研究では、213種類の異なるSLC6A1変異を調査した。多くの変異はこれまで研究されておらず、研究者たちはそれらがGABAの取り込みにどのように影響するかを見た。さまざまな変異をテストしたが、その中には統合失調症に関連するものもあれば、「コントロール」変異と見なされる一般的なものもあった。
研究では、SLC6A1変異の最も一般的な変化が通常GABAの取り込みの喪失を引き起こすことがわかった。これは、SLC6A1に関連する神経発達障害の患者の多くがGABAの機能が低下しており、発作や他の認知の問題を引き起こしていることを示唆している。
GABAの取り込みテスト
研究者たちは人間の腎臓細胞を使って、異なる変異のGABA取り込みの働きをテストした。さまざまなSLC6A1変異を持つ細胞がどれだけGABAを取り込めるかを測る実験を行った。その結果、大多数の変異がGABA取り込みを低下させることが確認され、遺伝子の多くの変化が機能障害を引き起こすことがわかった。
調査した変異の中で、大部分がGABA取り込みの低下を引き起こした。実際、神経発達障害を持つ人々に以前見つかった変異のほとんどは、GABA輸送活性の深刻な喪失を引き起こすことがあった。これは、SLC6A1変異がさまざまな状態にどのように寄与するかの理解に強い影響を与える。
GAT-1の構造と機能
GAT-1タンパク質は599個のアミノ酸からなり、複数のセグメントで構成されてるトランスメンブレンドメインを持っている。これらのドメインは細胞膜を横切っており、タンパク質の機能を担っている。このタンパク質の構造はGABAを運ぶ能力にとって重要なんだ。特定の遺伝的変化がGAT-1の構造と機能を妨害する可能性があり、GABAを細胞に戻すのが効果的でなくなる。
科学者たちはGAT-1タンパク質の構造内における変異の位置もマッピングしている。タンパク質の内部に埋もれている変異は、外部にあるものよりも機能を妨害する可能性が高い。これらの変化がどこで起きているかを理解することは、タンパク質がその役割を果たす能力にどのように影響するかを示してくれる。
GAT-1の表面発現
テストされた変異の中で、研究者たちはそれらが細胞表面に正しく配置されているかも調査した。GAT-1は機能を果たすためにここにいる必要があるからだ。一部の変異は表面に見つかったが、それでもGABAの取り込みが低かった。逆に、表面に存在しない変異も非常に低い取り込みを示した。これは、配置が不適切だと機能が低下する可能性があることを示唆している。
研究者たちは、これらの変異が膜マーカーとどのように共同配置されているかを調べるために画像データを集めた。この視覚的分析は、変異がうまく機能するかどうかと細胞表面にあるかどうかの明確な相関関係を示した。
機能喪失と機能獲得
研究から得られた証拠のほとんどは、SLC6A1に関連する神経発達障害が主に機能喪失によるものであることを支持している。しかし、いくつかの変異はGABAの取り込みを増加させるように見えたが、この増加はわずかで、症状に大きく寄与するものではなさそうだ。これらの発見は、いくつかの変異が機能を改善するかもしれないが、観察された障害には重要な役割を果たしていないことを示している。
臨床的意義
この研究の結果は、SLC6A1関連の障害を持つ患者にとって重要な意味を持つ。GABAの取り込みを妨げる変異を理解することで、医療専門家は潜在的な治療戦略のより明確な視点を得ることができる。これは、機能喪失の変異を持つ人々に対してGABAの輸送を強化できる治療法に焦点を当てる必要があることを強調している。
さらに、この研究は神経発達障害の診断時に遺伝子検査や評価を導く可能性がある。特定の変異が問題を引き起こす可能性を理解することが重要で、臨床医がよりターゲットを絞ったケアを提供できるようになる。
結論
全体的に、SLC6A1に関するこの研究の発見は、特定の遺伝的変異が脳の機能にどのように影響し、障害を引き起こすかについての貴重な洞察を提供する。GABA取り込みの障害と神経発達の問題との強い関連性は、GABA輸送を改善する治療法を開発することが有望な治療法になる可能性を示唆している。今後、さらなる研究が必要で、潜在的な治療法やSLC6A1の複雑性をさらに理解するために探っていくことになるだろう。
タイトル: Haploinsufficiency underlies the neurodevelopmental consequences of SLC6A1/GAT-1 variants
概要: Heterozygous variants in the GAT-1 GABA transporter encoded by SLC6A1 are associated with seizures, developmental delay, and autism. The majority of affected individuals carry missense variants, many of which are recurrent germline de novo mutations, raising the possibility of gain-of-function effects. To understand the functional consequences, we performed an in vitro GABA uptake assay for 213 unique variants, including 24 control variants. De novo variants consistently resulted in a decrease in GABA uptake, in keeping with haploinsufficiency underlying all neurodevelopmental phenotypes. Where present, ClinVar pathogenicity reports correlated well with GABA uptake data; the functional data can inform future reports for the remaining 72% of unscored variants. Surface expression was assessed for 86 variants; two-thirds of loss-of-function missense variants prevented GAT-1 from being present on the membrane while GAT-1 was on the surface but with reduced activity for the remaining third. Surprisingly, recurrent de novo missense variants showed moderate loss-of-function effects that reduced GABA uptake with no evidence for dominant negative or gain-of-function effects. Using linear regression across multiple missense severity scores to extrapolate the functional data to all potential SLC6A1 missense variants, we observe an abundance of GAT-1 residues that are sensitive to substitution. The extent of this missense vulnerability accounts for the clinically observed missense enrichment; overlap with hypermutable CpG sites accounts for the recurrent missense variants. Strategies to increase the expression of the wildtype SLC6A1 allele are likely to be beneficial across neurodevelopmental disorders, though the developmental stage and extent of required rescue remain unknown.
著者: Arthur Wuster, D. Buitrago Silva, M. Trinidad, A. Ljungdahl, J. L. Revalde, G. Y. Berguig, W. Wallace, C. S. Patrick, L. Bomba, M. Arkin, S. Dong, K. Estrada, K. Hutchinson, J. H. LeBowitz, A. Schlessinger, K. M. Johannesen, R. S. Moller, K. M. Giacomini, S. Froelich, S. J. Sanders
最終更新: 2023-09-26 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.03.09.22271804
ソースPDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.03.09.22271804.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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