NAMPTとPARP阻害剤を組み合わせた卵巣癌治療

卵巣癌は重要な健康問題で、イギリスの女性生殖系に影響を与える癌の中で2番目に多いタイプなんだ。さらに、婦人科系の癌の中での癌関連死の主な原因でもある。最も一般的な形態の癌は高悪性度漿液性癌（HGSC）で、BRCA1やBRCA2遺伝子に特に遺伝的変化が見られることが多い。これらの変化は相同組換えと呼ばれる自然なDNA修復プロセスに問題を引き起こす。

#PARP阻害剤による治療

研究によると、これらの遺伝的変化の影響を受けた腫瘍は、オラパリブのようなPARP阻害剤による治療にとても反応が良いことが分かってる。これらの治療は、治療の最初や癌が再発した時に使われる。特定の遺伝的変化がない患者も同じ治療から恩恵を受けるかもしれないという見方が広がっている。PARP阻害剤の効果にも関わらず、多くの患者は治療開始から3年以内に癌が再発することがある。この現実は、PARP阻害剤と一緒に機能する治療法を作る重要性を強調している。

#NAD+とNAMPTの役割

細胞がDNAを修復する方法には、PARPのような酵素によって調節される様々なプロセスが関わっている。これらの酵素は、機能の一部としてNAD+という分子を使う。細胞内のNAD+のほとんどは、これをリサイクルする経路から来ていて、NAMPTという重要な酵素が大きな役割を果たしている。NAMPTは別の分子であるニコチンアミドを、ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）という形に変え、そこからNAD+を作り出す。NAD+とPARP活性の関係を考慮して、研究者たちはNAMPT阻害剤をPARP阻害剤と併用することで癌治療の結果が改善されるかどうかを調べている。

初期の研究では、これら2種類の薬を組み合わせることで他の癌の治療に効果的であることが示されている。しかし、NAMPT阻害剤は副作用によって臨床試験で課題に直面している。この状況は、これらの治療から恩恵を受ける患者を予測できる信頼できる指標を見つける必要性を強調している。現在、BRCA1またはBRCA2の喪失だけが治療反応の潜在的な予測因子として提案されている。

#RAS/PI3K経路と卵巣癌

最近の研究で、研究者たちはPARP阻害剤の一種であるルカパリブを受けている患者の特定の経路、RASとPI3Kの遺伝的変化が及ぼす影響を調べた。これらの経路に変化がある患者は、他の患者に比べて悪い結果が見られた。これらの経路は多くのHGSCの症例や他の卵巣癌のタイプでしばしば変異していることから、これらの患者に利益をもたらす新しい治療戦略が必要だということが示唆されている。

RAS/PI3Kシグナル伝達が活性化している腫瘍は制御不能に成長し、多くのエネルギーを必要とする。これにより、細胞の成長に追いつくためにNAD+の需要が増える。興味深いことに、研究によると、KRASに変異を持つ癌細胞はNAD+のレベルが低い傾向があり、これがこのリソースの必要性を高めていることが示されている。RAS/PI3Kシグナル伝達とNAD+代謝の相互作用は明確になりつつあり、これらの変異を持つ細胞がNAMPT阻害剤に対してより脆弱であることが示されている。これがPARP阻害剤と組み合わせて使用され、より良い結果をもたらすかもしれない。

#研究結果

ラボでは、研究者たちは様々な卵巣癌細胞株を使ってPARP阻害剤とNAMPT阻害剤の組み合わせを試験した。結果、RAS/PI3K変異を持つ細胞はNAMPT阻害剤FK866に敏感で、FK866とPARP阻害剤オラパリブの両方で治療された時に良い反応を示した。この発見は、特定の遺伝的変化を持つ様々な癌モデルに対してこの組み合わせ治療が大きな効果を持つことを確認した。

研究者たちは、異なる卵巣癌細胞株に対するNAMPT阻害剤FK866の効果を調べ、KRAS変異を持つ細胞が治療に対してより反応が良いことに気づいた。研究によると、これらの変異を持つ細胞はNAD+とATPのレベルを著しく減少させるために、NAMPT阻害剤の低用量を必要とした。

この治療がどのように機能するかをよりよく理解するために、研究者たちはFK866がNAD+レベルに与える影響を調べた。彼らは、細胞がFK866で処理された時、最も敏感な細胞株が他の細胞株に比べてNAD+レベルが著しく低下することを発見した。このNAD+の減少は、細胞がNAMPT阻害剤に対する感受性と関連していた。さらに分析した結果、NAD+レベルを下げるだけでなく、FK866処理もATPレベルを減少させ、これは細胞のエネルギーにとって重要であることが示された。

#3Dモデルにおける併用療法

研究者たちは、FK866とPARP阻害剤を用いて、腫瘍が体内で発展する様子に近い三次元（3D）細胞成長モデルでの効果を調べた。彼らは変異細胞株において、両方の薬の組み合わせが治療に対する反応を改善することを観察した。変異のない細胞株ではそうではなかった。この反応の改善は、特定のマーカーを測定することでアポトーシス、つまりプログラムされた細胞死を受けている細胞の数を分析した時にも見られた。

さらに、この組み合わせ治療は細胞の特定の側面のバランスにも影響を及ぼし、細胞生存に重要なミトコンドリア機能の喪失を示唆していた。NAD+とATPの枯渇は、これらの細胞で反応活性酸素種（ROS）の生成を増加させた。このROSの蓄積は細胞を損傷させる可能性があり、治療の組み合わせが細胞死を引き起こすもう一つのメカニズムとなっている。

#DNA損傷と細胞周期への影響

FK866とオラパリブの組み合わせは、DNA修復プロセスが圧倒されていることを示すマーカーによりDNA損傷の増加を引き起こすことが分かった。さらに、この組み合わせが特に細胞周期に影響を与え、より多くの細胞が分裂の準備をする段階（G2/M）にとどまることを引き起こしていることが notedされた。これらの影響はRAS/PI3K変異を持つ細胞でより顕著だった。

動物モデルでも、FK866とPARP阻害剤オラパリブの併用の効果がテストされた。この組み合わせを受けたマウスは、単剤治療を受けたマウスに比べて腫瘍の重さが少なかった。また、この組み合わせは全体的な生存も改善し、同じ遺伝的プロフィールを持つ患者にとって効果的な治療戦略になりそうだ。

#今後の方向性

全体として、この研究は特定の遺伝的変異を持つ卵巣癌患者においてNAMPT阻害剤とPARP阻害剤の組み合わせが治療反応を向上させる可能性を強調した。今後の研究では、NAD+生成に関与する経路を標的にする他の方法を探ることで、現在の治療に課題を抱える癌患者への新たな治療法を提供できるかもしれない。これらの変異と治療反応の関係を理解することで、医師たちは卵巣癌患者に対してよりパーソナライズされた効果的なケアを提供できるようになるかもしれない。