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免疫細胞におけるHCMV感染と潜伏の理解

研究によれば、HCMVが感染や潜伏中に免疫細胞とどんなふうに相互作用するかがわかったんだ。

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HCMVの免疫細胞におけるHCMVの免疫細胞における秘密複製を行う。HCMVは免疫細胞の行動を利用して生存と
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ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)は、世界中の多くの人々に影響を与えるウイルスだよ。これはヘルペスウイルスファミリーに属していて、潜伏状態として知られる休眠状態に入ることで、体内に一生留まる能力を持ってるんだ。このウイルスは、特に免疫システムに関与する特定の血液細胞に宿ってることが多い。その中でも、骨髄の特定の幹細胞や単球と呼ばれる白血球が、HCMVの振る舞いに重要な役割を果たしているんだ。

単球は通常、HCMVの活発な繁殖をサポートしないんだけど、これらの細胞がマクロファージに成熟すると、ウイルスの生産的感染を促進することができるよ。この違いは、HCMVが体内でどうやって動いているかを理解するのに重要なんだ。残念ながら、HCMVの潜伏を研究するための完璧な動物モデルはないから、科学者たちは人間の細胞を使った実験技術に頼って、情報を集めているんだ。

HCMVの潜伏と再活性化

HCMVは免疫細胞、特に血液中の単球や幹細胞に隠れて、活性感染を引き起こすことなく存在することができるんだ。研究者たちは、単球は主に短命なんだけど、HCMVの長期保存は骨髄の幹細胞で行われると考えているよ。単球がマクロファージに変わると、HCMVに対してより感受性が高まり、ウイルスの複製を許すことになるんだ。過去の研究では、感染の初めに発現する特定のウイルス遺伝子のレベルが、ウイルスが子孫を作るかどうかを決定する重要な要素だと示されているよ。

この文脈では、細胞の環境が重要な役割を果たすよ。細胞の遺伝物質(クロマチン)の構造などが、HCMVが不活性のままでいるか、再び活性化するかに影響を与えると考えられているんだ。でも、これらの移行中にHCMVの振る舞いの違いを引き起こす原因は、まだ完全には明らかになっていないよ。

単球におけるHCMV感染の初期段階

最近の研究では、単球が初めてHCMVにさらされると、初期のウイルス遺伝子の発現がほとんどないことが示されているよ。それに対して、マクロファージは感染直後にかなりのレベルのウイルス遺伝子の発現を示すんだ。これは、単球が初期段階でウイルスの複製を効果的に許可できないことを示唆しているよ。さらに調査すると、この違いのほとんどは、ウイルスがこれらの異なる細胞タイプに入る方法の違いに起因していることが分かったんだ。単球では、ウイルスゲノムが核に到達することが稀で、そこに到達する必要があるんだ。

興味深いことに、研究者たちがPDGFRαという受容体を単球に人工的に導入したところ、細胞は生産的感染をサポートできるようになったよ。これは、ウイルスが細胞に効率的に入ることができれば、単球がHCMVの繁殖を許可する可能性があることを示しているんだ。

ウイルス遺伝子発現の測定

科学者たちは高度な技術を使って、感染直後の単球とマクロファージで生成される新しいウイルスRNAのレベルを測定したよ。単球では非常に少量のウイルスRNAが生成される一方で、マクロファージではウイルス遺伝子の転写が活発に行われていることが分かったんだ。単球におけるウイルス転写物の欠如は、これらの細胞が感染の初期段階でウイルス活性を効果的に抑圧していることを示しているよ。

この初期の抑圧は、体の一般的な免疫反応に関連しているかもしれない。研究では、単球が特定の免疫遺伝子の高いレベルを持っていて、マクロファージに変わるとそれが減少することが指摘されているよ。この遺伝子発現の変化は、単球が成熟するとHCMVに対して免疫系があまり効果的でなくなることを示唆しているんだ。

分化に伴う細胞表面タンパク質の変化

単球がマクロファージに分化すると、遺伝子発現が変化して細胞表面タンパク質も変わるんだ。これらのタンパク質は、ウイルスが細胞に入る方法に重要なんだ。研究では、HCMVの侵入に必要な特定のタンパク質の発現が、この分化段階で著しく増加することが確認されたよ。

NRP2のような一部のタンパク質も調べられたけど、HCMVがマクロファージに入るのを助けることはないみたい。それよりも、ITGB1とITGB3という二つのインテグリンが、マクロファージにおけるHCMVの侵入にとって重要だと分かったんだ。面白いことに、ITGB3は単球には存在しなくて、これが単球が生産的なウイルス感染をサポートしない理由をさらに明確にしているよ。

単球における侵入効率とHCMV感染

HCMVが単球に効率的に入れないことが、これらの細胞におけるウイルス遺伝子発現の全般的な不足と、その後の生産的感染の重要な要因だよ。実験的な証拠は、単球がPDGFRαを発現するように操作されたとき、生産的に感染することができたことを示しているんだ。単球の細胞質と核におけるウイルス粒子の頻度は、マクロファージよりもかなり低くて、HCMVの複製にとってウイルスの侵入がいかに重要であるかを強調しているよ。

さらに深く調べるために、研究者たちは細胞内のウイルス粒子を追跡するためにさまざまな方法を使ったよ。マクロファージが多くのウイルスゲノムを保持している一方で、単球の核にはほとんどないことが分かって、HCMVが単球において生産的感染を確立できないのは主に効率的な侵入の不足に起因するという考えを強化しているんだ。

HCMV感染における細胞増殖の重要性

研究では、細胞の増殖能力がHCMV感染の結果に影響を与えることも明らかになったよ。単球系細胞株における高い増殖率は生産的感染を制限していて、細胞周期の段階がHCMVへの感受性を決定する役割を果たしていることを示唆しているんだ。単球がマクロファージに分化すると、彼らの増殖が減少することで、感染に対する許容度が高まるかもしれないね。

トランスクリプトーム分析

HCMV感染に影響を与える要因をさらに理解するために、トランスクリプトーム分析が行われたよ。この分析では、単球からマクロファージに分化する際にアップレギュレーションされる多数の遺伝子が特定されたんだ。これらの遺伝子の多くは、免疫シグナル伝達や細胞成熟プロセスに関連しているんだよ。

面白いことに、細胞内でのエネルギー生産に不可欠なプロセスである酸化的リン酸化に関連する遺伝子も、分化に伴って増加することが分かったんだ。これは、代謝の変化がマクロファージにHCMV複製をサポートする利点を与えるかもしれないことを示唆しているよ。

HCMV感染に対する酸化的リン酸化の影響

酸化的リン酸化の役割を調査した結果、この経路を阻害することで、単球とマクロファージの両方で生産的感染が大幅に減少したことが分かったよ。これは、細胞の代謝状態がウイルスの複製における重要な役割を果たすことを示唆しているんだ。

研究者たちは、HCMVとその分化状態が細胞のエネルギー状態に与える影響を理解することで、マクロファージが単球よりも生産的感染を支援する能力が高い理由を見えてくるんだ。

全ゲノムCRISPRスクリーニング

CRISPRスクリーニングを使って、研究者たちは単球における生産的感染への追加の障壁を特定することができたよ。さまざまな遺伝子に変異を導入することで、どの変更がウイルスの侵入を助けたり妨げたりするかを評価できたんだ。特に、ヘパラン硫酸プロテオグリカンの生成や修飾に関連するいくつかの遺伝子が、生産的感染を強化する因子として特定されたよ。

これは、HCMV感染の複雑さを強調していて、成功したウイルス複製のために複数の細胞経路が整合しなければならないことを示しているんだ。

結論

この研究の結果は、HCMV感染と潜伏の多面的な性質を強調しているよ。単球とマクロファージがHCMVにどう反応するかの違いは、主にウイルスの侵入効率、細胞表面タンパク質の発現、細胞の代謝状態に関連する要因で説明できるんだ。

単球はHCMVを保持できるけど、ウイルスの侵入を効果的に許可できないことと、高い免疫反応によって制約を受けているよ。一方で、マクロファージは、タンパク質発現の変化と増殖の減少により、ウイルスが繁殖しやすい環境を作り出しているんだ。

要するに、HCMV感染から潜伏への道のりは、侵入メカニズム、免疫制御、細胞代謝の複雑な相互作用を含んでいるんだ。これらのプロセスを理解することは、HCMVの行動を明らかにするだけでなく、感染や関連疾患の治療戦略にも役立つんだ。

オリジナルソース

タイトル: Virus Entry is a Major Determinant of HCMV Latency in Monocytes

概要: Human Cytomegalovirus (HCMV) infection can result in either productive or latent infection, the latter being the basis for the virus life-long persistence. Intriguingly, monocytes, which support latent infection, become permissive to productive infection upon differentiation to macrophages. However, the molecular factors explaining these differentiation-driven differences are not fully understood and have been so far attributed to chromatin-mediated repression of the viral genome. Here, by using metabolic labeling of newly synthesized RNA early in monocyte and macrophage infection, we discover a major early block in viral gene expression, and viral transcripts are barely detected in infected monocytes. By unbiasedly analyzing the changes between monocytes and their differentiated counterparts, we reveal that the levels of several cell surface proteins involved in HCMV entry are upregulated upon monocyte to macrophage differentiation, and correspondingly we uncover HCMV entry into monocytes compared to macrophages is extremely inefficient. Remarkably, ectopic expression of a canonical HCMV entry receptor in monocytes facilitates productive infection of these cells, demonstrating that given efficient viral entry, monocytes, like macrophages, have the capacity to support productive infection. Among the cell surface proteins that are upregulated upon monocyte differentiation are several integrins, which we show play an important role in HCMV entry into macrophages, partially explaining the differences in viral entry. Overall, our findings reveal that a previously unrecognized major barrier for productive infection in monocytes is entry, adding a critical layer to the paradigm of HCMV latency.

著者: Michal Schwartz, Y. Kitsberg, A. Nachshon, t. arazi, T. Fisher, A. Wainstein, Y. Finkel, N. Stern-Ginossar

最終更新: Oct 27, 2024

言語: English

ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.26.619803

ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.26.619803.full.pdf

ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。

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