がんと免疫反応におけるエンドサイトーシスの役割
エンドサイトーシスは、がんの細胞機能や免疫の相互作用を形作る。
Henri-François Renard, S. Xu, A. Buridant, T. Hirsch, M. Shafaq-Zadah, E. Dransart, B. Ledoux, L. Johannes, P. van der Bruggen, P. Morsomme
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目次
エンドサイトーシスは、細胞が周囲から物質を取り込むプロセスだよ。これには栄養素や他の細胞からの信号、さらには細胞膜の成分も含まれることがある。細胞が何かを中に入れたいときは、外膜にポケットを作るんだ。そのポケットがちぎれて、小さな泡、つまり小胞を作り、その中に物質が運ばれるんだ。
エンドサイトーシスの種類
エンドサイトーシスには主に二つのタイプがあるよ:
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クラトリン媒介エンドサイトーシス(CME):こっちがより一般的なタイプで、クラトリンというたんぱく質が小胞の形を作るのを手伝うんだ。
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クラトリン非依存エンドサイトーシス(CIE):こっちはクラトリンなしで、別のメカニズムが関与しているんだ。CIEはCMEよりも理解されていない部分が多くて、科学者たちはその仕組みを探っているところだよ。
エンドサイトーシスの重要性
エンドサイトーシスは多くの細胞機能にとって重要なんだ。細胞が信号分子を取り込むことによって、周囲に反応したり、他の細胞とコミュニケーションを取ったりできるんだ。それに、膜成分をリサイクルすることで、細胞膜のバランスを保つのにも役立っているよ。そして、エンドサイトーシスは細胞内でたんぱく質や他の物質を運ぶのにも欠かせないプロセスなんだ。
エンドサイトーシス後の二つの主要な経路
物質がエンドサイトーシスで取り込まれると、最初は初期エンドソームに入る。そして、そこから二つの主な経路があるよ:
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分解:この経路では、物質がリソソームに送られて、細胞の廃棄物処理システムみたいに作用するんだ。内容物は分解されてリサイクルされたり、排除されたりするよ。
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リサイクリング:一部の物質は再利用されるために細胞表面に戻されるんだ。このリサイクリングは、特定の経路を通って行われて、小胞を細胞膜に戻すためのたんぱく質が関与するんだ。
エンドサイトーシスの成分
エンドフィリンAたんぱく質の役割
エンドフィリンA(EndoA)という特別なグループのたんぱく質がエンドサイトーシスにおいて重要な役割を果たしているよ。エンドフィリンAたんぱく質には、EndoA1、EndoA2、EndoA3の三種類があって、それぞれ異なる組織に存在し、独自の機能を持っているんだ:
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EndoA1:主に脳に存在する。
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EndoA2:多くの種類の組織に存在する。
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EndoA3:脳や精巣に高く発現している。
エンドフィリンはエンドサイトーシスの際に小胞の形成に関与しているんだ。膜の形を整えることで、膜が曲がって小胞を形成できるように手伝うんだよ。
エンドサイトーシスが癌に与える影響
癌細胞では、エンドサイトーシスが細胞が免疫系とどのように相互作用するかに影響を与えるんだ。免疫細胞は癌細胞を認識して攻撃するように設計されているけれど、癌細胞はしばしばこれらの攻撃を回避する方法を見つけるんだ。
重要な役割を果たすALCAM
活性化された白血球接着分子(ALCAM)は、多くの細胞、特に癌細胞の表面に存在するたんぱく質なんだ。細胞間のコミュニケーションや相互作用に関与しているよ。ALCAMは免疫細胞と相互作用できて、効果的な免疫反応に必要な免疫シナプスの形成に関与しているんだ。
ICAM1:別の重要なたんぱく質
細胞接着分子1(ICAM1)も免疫反応において重要な役割を果たしているたんぱく質だよ。ALCAMと同じように、ICAM1は細胞間の相互作用に重要で、免疫シナプスにもよく見られるんだ。
エンドサイトーシスが免疫反応に与える影響
内因と逆行輸送
エンドサイトーシスの後、ALCAMやICAM1のようなたんぱく質は逆行輸送経路を辿ることになるんだ。これは、エンドソームから細胞内の特定のエリアであるゴルジ体に移動することを意味するよ。ゴルジ体はこれらのたんぱく質を処理して、必要な場所に運ぶのを手伝うんだ。
レトロマー複合体の重要性
レトロマー複合体は、内部の貨物を細胞膜に戻すのを手伝うたんぱく質のグループなんだ。ALCAMやICAM1のようなたんぱく質が効率的に細胞表面にリサイクルされることを保証するうえで、重要な役割を果たしているんだよ。
研究成果
最近の研究によると、Endophilin A3は癌細胞におけるALCAMとICAM1のエンドサイトーシスに欠かせないみたい。もしこのたんぱく質がうまく機能しないと、これらのたんぱく質が細胞表面に少なくなって、免疫細胞が癌細胞を認識して攻撃する能力が損なわれるんだ。
T細胞活性化への影響
T細胞という免疫細胞の一種は、活性化されて仕事をするために適切な信号が必要なんだ。ALCAMとICAM1のリサイクリングが妨げられると、T細胞は必要な信号を受け取れなくなって、活性化が低下し、癌細胞に対する効果が落ちてしまうんだよ。
癌細胞株での観察結果
科学者たちは、患者から得られたメラノーマ細胞株を使って実験を行ったんだ。EndoA3が減少すると、T細胞の活性化が大幅に低下することが分かった。このことは、EndoA3がエンドサイトーシスプロセスにおいて重要であり、癌における免疫反応の形成に貢献していることを示しているよ。
大きな視点:免疫シナプス形成
免疫シナプスは、T細胞が癌細胞のような他の細胞と相互作用する場所なんだ。このシナプスが正しく形成されることが、効果的な免疫反応には重要なんだよ。エンドサイトーシス、逆行輸送、たんぱく質のリサイクリングの相互作用は、これらのシナプスの構造と機能を維持するうえで重要なんだ。
補償メカニズム
研究者たちは、T細胞が免疫シナプスの成分が減少した分を補うために、シナプス自体のサイズを大きくしようとすることを観察したんだ。でも、どんなにシナプスが大きくなっても、十分なたんぱく質の募集がないと、T細胞の活性化は不十分になってしまうんだ。
結論
エンドサイトーシスは、細胞間のコミュニケーションや外部信号への反応に大きく影響する基本的なプロセスなんだ。癌の文脈で、エンドサイトーシスが免疫反応とどのように関わるかを理解することは、治療戦略への貴重な洞察を提供するんだ。エンドサイトーシスの特定の成分やたんぱく質のリサイクリングを制御する経路をターゲットにすることで、研究者たちは免疫系が癌細胞を認識して撃退する能力を高めることを目指しているんだ。今後の研究は、これらの複雑なメカニズムを探求し続け、最終的には癌治療の結果を改善することを目指していくよ。
タイトル: Clathrin-independent endocytosis and retrograde transport in cancer cells promote cytotoxic CD8 T cell activation
概要: Endophilin A3-mediated clathrin-independent endocytosis (EndoA3-mediated CIE) mediates the internalization of immunoglobulin-like proteins, including key immune synapse components. Here, we identify ICAM1 as a novel EndoA3-dependent cargo, alongside ALCAM. We demonstrate that both proteins subsequently undergo retromer-dependent retrograde transport to the trans-Golgi network (TGN) in cancer cells. From there, they undergo polarized redistribution to the plasma membrane, where they contribute to immune synapse formation between cancer cells and cytotoxic CD8 T cells. Disruption of EndoA3 or retromer components significantly impairs the activation of autologous cytotoxic CD8 T cells, as demonstrated by decreased cytokine production. Concomitantly, we observed a reduced localization of ICAM1 at the immune synapse, indicating impaired immune synapse integrity. Indeed, cancer cells lacking EndoA3-mediated CIE or retromer form enlarged immune synapses that fail to restore full T cell activation, suggesting a compensatory attempt by T cells to overcome the defective synapse. Together, these findings reveal that EndoA3-mediated CIE and retrograde transport act in concert in cancer cells to relocate immune synapse components via the Golgi, thereby promoting the activation of cytotoxic CD8 T cells. Our study paves the way for the design of future therapeutic strategies targeting these pathways to enhance T cell-mediated anti-tumor immunity.
著者: Henri-François Renard, S. Xu, A. Buridant, T. Hirsch, M. Shafaq-Zadah, E. Dransart, B. Ledoux, L. Johannes, P. van der Bruggen, P. Morsomme
最終更新: Jan 2, 2025
言語: English
ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.28.620627
ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.28.620627.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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