Nuovo modello culturale fa passi avanti nella ricerca sul cancro ovarico

Il cancro ovarico, in particolare il carcinoma ovarico sieroso ad alto grado (HGSC), è uno dei tipi più comuni di cancro ovarico. Questo tipo viene spesso scoperto quando è già avanzato, rendendo il trattamento più complicato. Sfortunatamente, solo circa il 15% delle donne diagnosticate con HGSC sopravvive per dieci anni. Un numero significativo di queste pazienti sperimenta metastasi, il che significa che il cancro si diffonde in altre parti del corpo, principalmente all'omento, uno strato di grasso che copre lo stomaco e l'intestino. Questo strato può fornire un ambiente di supporto sia per le cellule tumorali che per quelle immunitarie, complicando ulteriormente gli sforzi di trattamento.

#Opzioni di trattamento attuali

I trattamenti standard per l'HGSC generalmente prevedono una combinazione di chirurgia e chemioterapia. Di solito, i medici rimuovono prima il maggior numero possibile di tumori, conosciuto come chirurgia di depletazione primaria, prima di iniziare la chemioterapia con farmaci a base di platino. Anche se molte pazienti rispondono bene a questi trattamenti inizialmente, una significativa proporzione sperimenta una recidiva della malattia entro tre anni.

Un progresso nel trattamento dell'HGSC è stato l'uso degli inibitori PARP (PARPi). Questi sono progettati per migliorare gli esiti per le pazienti, in particolare quelle con profili genetici specifici che le rendono più sensibili alla chemioterapia a base di platino. Tuttavia, una statistica preoccupante è che il 35-45% delle pazienti smette di rispondere ai PARPi, evidenziando la necessità di nuove strategie di trattamento.

#Sfide con gli Inibitori dei checkpoint immunitari

Un altro ambito di ricerca coinvolge gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), che hanno avuto un successo limitato nel trattamento dell'HGSC, mostrando un tasso di risposta complessivo di solo circa il 10%. Questa mancanza di efficacia potrebbe essere correlata alle varie cellule e meccanismi immunosoppressivi presenti nel Microambiente tumorale. Una strategia promettente prevede di mirare a specifiche cellule immunitarie che sopprimono la risposta immunitaria nella zona tumorale.

Studi recenti su modelli murini hanno suggerito che mirare a percorsi specifici può migliorare la risposta delle cellule immunitarie, come le cellule T CD8+. Queste cellule immunitarie sono cruciali per combattere il cancro e gli studi hanno trovato che attivare specifici percorsi di segnalazione può aumentarne l'efficacia.

#Potenziali trattamenti combinati

Attualmente si stanno studiando combinazioni di ICI con chemioterapia o PARPi in trial clinici. Uno studio recente ha trovato che una specifica mutazione genetica, definita come firma mutazionale 3, potrebbe prevedere quanto bene le pazienti rispondono a una combinazione di un PARPi e di un anticorpo anti-PD1. Inoltre, i tumori con difetti nei geni BRCA 1/2 hanno mostrato un livello più elevato di attività immunitaria, suggerendo che potrebbero essere più reattivi alle immunoterapie.

C'è anche interesse nel combinare ICI con agenti che inibiscono la risposta al danno del DNA, poiché questa combinazione potrebbe migliorare l'efficacia del trattamento. Tuttavia, prima che queste combinazioni possano essere testate nelle pazienti, è cruciale confermarne l'efficacia utilizzando modelli che imitino da vicino i tumori umani.

#La necessità di modelli migliori per studiare i microambienti tumorali

Per studiare meglio le interazioni tra tumori e cellule immunitarie, i ricercatori hanno sviluppato vari modelli derivati dai pazienti. La maggior parte degli studi attuali ha utilizzato materiali sintetici come matrigel o collagene per creare ambienti per le cellule. Tuttavia, questi materiali provengono spesso da animali e non replicano accuratamente l'ambiente tumorale umano.

Per affrontare questa lacuna, i ricercatori hanno creato un nuovo sistema di coltura utilizzando una matrice realizzata con tessuto umano dell'omento. Questa matrice, chiamata OmGel, ha dimostrato di migliorare la crescita e l'attività delle colture derivate dai pazienti dei tumori HGSC, preservando le importanti caratteristiche del microambiente tumorale nativo.

#Stabilire il modello OmGel

Utilizzando questo nuovo modello, un totale di 42 tumori HGSC da 39 pazienti sono stati elaborati e coltivati, con un focus sull'ottimizzazione dei metodi di dissociazione del tessuto. Lo studio ha rivelato che il metodo di dissociazione del tessuto non ha avuto un impatto significativo sul rendimento o sulla vitalità delle cellule tumorali e immunitarie. Tuttavia, utilizzare un metodo di dissociazione specifico è stato preferibile per evitare potenziali bias nei risultati della risposta al farmaco.

Le colture derivate dai pazienti stabilite in OmGel hanno mostrato una crescita migliorata rispetto a quelle coltivate in matrici convenzionali. Queste colture hanno preservato le caratteristiche strutturali dei tumori originali e hanno mantenuto specifici marcatori che sono indicativi di HGSC.

#Convalidare le risposte ai farmaci nel modello OmGel

Dopo aver stabilito con successo le colture derivate dai pazienti, i ricercatori hanno indagato se questi modelli potessero essere utilizzati per l'analisi della risposta ai farmaci. L'obiettivo era valutare quanto bene queste colture imitassero le risposte reali delle pazienti a trattamenti come PARPi e chemioterapia. Si è scoperto che i tumori classificati come HRD (deficit di ricombinazione omologa) mostrano una significativa diminuzione dell'abbondanza delle cellule tumorali quando trattati con olaparib, mentre quelli che erano HRP (proficienti nella ricombinazione omologa) non rispondevano.

Questa correlazione tra caratteristiche tumorali e risposta ai farmaci sottolinea il potenziale di questo modello di prevedere esiti di trattamento specifici per i pazienti. Le colture iPDC non solo hanno replicato le risposte cliniche ai farmaci, ma hanno anche fornito intuizioni sui meccanismi di resistenza che alcuni tumori possono sviluppare.

#Esaminare le risposte immunitarie nelle colture

Un altro obiettivo era valutare quanto bene le cellule immunitarie presenti nei tumori originali fossero state mantenute nei sistemi coltivati. Le analisi di citometria a flusso hanno mostrato che le colture iPDC conservano vari tipi di cellule immunitarie, comprese le cellule T e le cellule dendritiche, che sono vitali per montare una risposta immunitaria contro i tumori.

Dopo il trattamento con anticorpi anti-PD1, i ricercatori hanno osservato che le iPDC derivate da tumori HRD hanno subito una riduzione dell'abbondanza delle cellule tumorali, mentre quelle HRP no. Inoltre, i marcatori di attivazione sulle cellule T CD8+ sono aumentati in risposta al trattamento nelle iPDC HRD, indicando una risposta immunitaria adattativa.

#Comprendere i meccanismi di resistenza

In un'altra fase dello studio, sono stati analizzati tre pazienti i cui tumori erano progrediti durante il trattamento con olaparib o chemioterapia. Le iPDC derivate da questi pazienti sono state trattate con vari farmaci, inclusi inibitori ATR e inibitori WEE1. I risultati hanno mostrato che, mentre un paziente continuava a rispondere ad olaparib, gli altri mostrano resistenza e sono progrediti verso una malattia più grave.

Esaminando le caratteristiche genomiche e trascrittomiche di questi tumori, sono stati identificati possibili meccanismi di resistenza. Ad esempio, specifici percorsi legati alla proliferazione cellulare erano arricchiti nei tumori resistenti, suggerendo che le cellule tumorali si erano adattate per sopravvivere nonostante il trattamento.

#Test di farmaci ad alto rendimento

Basandosi su questi risultati, i ricercatori hanno stabilito una piattaforma di test ad alto rendimento utilizzando il modello iPDC. Questo ha permesso di valutare come diversi farmaci, sia da soli che in combinazione, influenzassero la vitalità delle cellule tumorali e immunitarie in modo standardizzato.

Testando vari agenti di immunoterapia e agenti dannosi per il DNA, si è rivelato che diverse combinazioni avevano effetti unici sulle cellule tumorali e immunitarie. Mentre alcuni trattamenti miravano efficacemente ai tumori, influenzavano anche inavvertitamente la vitalità delle cellule immunitarie, dimostrando la necessità di strategie terapeutiche equilibrate.

#Utilizzo di biomarcatori predittivi

In un’analisi ulteriore, i ricercatori hanno esaminato i marcatori di stress da replicazione, che si è dimostrato correlato alla sensibilità a determinati farmaci. Studiando i campioni di tessuto e confrontando le colorazioni di specifici marcatori, sono stati in grado di identificare quali tumori avessero maggiori probabilità di rispondere a determinati trattamenti sulla base delle loro caratteristiche molecolari.

#Conclusione

Lo sviluppo di colture iPDC derivate dai pazienti nella matrice OmGel fornisce una piattaforma promettente per studiare l'HGSC e testare nuovi trattamenti. Questi modelli non solo preservano la complessità genetica dei tumori dei pazienti, ma mantengono anche le vitali interazioni tra cellule tumorali e immunitarie. Questo approccio innovativo offre un percorso per la medicina personalizzata nel trattamento del cancro ovarico, consentendo terapie più mirate che tengano conto dei comportamenti e delle risposte individuali dei tumori.

Integrando analisi genomiche, trascrittomiche e funzionali, i ricercatori possono ottenere intuizioni più profonde sui meccanismi di sensibilità e resistenza ai farmaci. Questa conoscenza è fondamentale per ottimizzare le terapie esistenti e sviluppare nuovi trattamenti combinati che possano portare a risultati migliori per le pazienti con carcinoma ovarico sieroso ad alto grado.