Nuova strategia vaccinale contro la malaria mostra promesse

La malaria è una malattia seria che continua a essere un grosso problema per la salute pubblica. Questo è particolarmente vero per i bambini, che sono a maggior rischio di casi gravi. Nelle aree dove la malaria è comune, i bambini sviluppano spesso un certo grado di immunità dopo aver contratto la malattia un paio di volte. Un fattore chiave nella malaria è come il parassita Plasmodium falciparum infetta i globuli rossi. La proteina PfEMP1 gioca un ruolo importante in questo processo. Un'interazione importante avviene tra PfEMP1 e il recettore della proteina C endoteliale (EPCR), che può portare a esiti più gravi per chi è infetto.

I ricercatori hanno notato che il sistema immunitario negli ospiti può creare una pressione che fa emergere una varietà di proteine PfEMP1. Queste proteine cambiano nelle loro sequenze di amminoacidi di conseguenza. Tuttavia, il corpo può comunque produrre anticorpi in grado di affrontare questi cambiamenti. Questi anticorpi possono funzionare contro diverse versioni della proteina PfEMP1.

Ricerche precedenti hanno esaminato quanto siano efficaci specifiche parti della proteina CIDRα1 (che è una parte di PfEMP1) nel suscitare risposte immunitarie. Alcuni studi hanno utilizzato singole proteine, mentre altri hanno combinato diverse insieme. Questi metodi hanno generalmente mostrato che gli anticorpi prodotti possono prevenire il legame con EPCR, non solo per la proteina usata nel vaccino, ma anche per alcune altre proteine simili.

In questo studio, abbiamo testato se potevamo creare un vaccino utilizzando un tipo di particella chiamata cVLPs che ha cinque diverse varianti di CIDRα1. Pensavamo che queste varianti potessero condividere parti della loro struttura che sono importanti per il legame con EPCR, anche se il resto di ogni variante è diverso.

#Progettazione del vaccino

Abbiamo creato i cVLPs decorandoli con varianti di CIDRα1 che si ritiene interagiscano con la stessa parte dell'EPCR. L'obiettivo era quello di incoraggiare il sistema immunitario a sviluppare anticorpi che potessero reagire con qualunque di queste varianti. Abbiamo scelto le varianti in base alla loro struttura e a come potrebbero interagire con EPCR.

Il nostro piano era di mostrare queste diverse proteine su un singolo cVLP. Questa disposizione si aspettava di stimolare le cellule immunitarie che reagiscono a parti condivise di queste proteine. Speravamo che questo design potesse aiutare a produrre una risposta immunitaria ampia, cosa che potrebbe non accadere se le cellule immunitarie potessero riconoscere solo un'unica variante.

#Risultati dello studio sul vaccino

Dopo aver testato i cVLPs con le cinque varianti di CIDRα1, abbiamo scoperto che il sistema immunitario era in grado di produrre una varietà di anticorpi. Questi anticorpi avevano un'ampia gamma di efficacia simile a quelli creati mescolando diversi cVLPs omotipici insieme. Tuttavia, non c'erano prove forti per dimostrare che potessimo generare anticorpi che riconoscessero tutte le varianti di CIDRα1. Tuttavia, abbiamo visto qualche reattività incrociata all'interno di alcuni sottogruppi di CIDRα1, il che suggerisce che in futuro potrebbe essere possibile un vaccino multivariato.

Abbiamo organizzato le varianti di CIDRα1 in gruppi in base a quanto bene si legano a EPCR. L'idea era che usando varianti di gruppi diversi, potessimo creare un vaccino più diversificato. Abbiamo analizzato una grande collezione di sequenze di CIDRα1 per selezionare varianti che differissero a sufficienza da migliorare la risposta immunitaria.

#Creazione dei vaccini cVLP

Per creare i cVLPs, abbiamo preso le proteine CIDRα1 e le abbiamo attaccate a una parte di un virus che avrebbe aiutato a formare i cVLPs. Abbiamo eseguito diversi test per garantire che queste proteine fossero correttamente attaccate e che i cVLPs mantenessero la loro struttura. Abbiamo anche controllato la dimensione e la stabilità dei cVLPs. Questi test hanno confermato che il processo era riuscito, anche se alcune variazioni mostravano una tendenza a raggrupparsi.

Per valutare quanto bene funzionassero i nostri vaccini, abbiamo vaccinato dei topi e misurato le loro risposte immunitarie. Abbiamo scoperto che gli anticorpi prodotti sia dai vaccini cVLP sia da quelli contenenti solo proteine CIDRα1 mostravano schemi simili. Entrambi i tipi di vaccini potevano innescare alti livelli di anticorpi contro le varianti presenti, ma c'erano alcune limitazioni in termini di reattività più ampia.

#Risposta del sistema immunitario

Dopo che i topi sono stati vaccinati, abbiamo osservato come rispondevano i loro sistemi immunitari. Abbiamo misurato i livelli di anticorpi che hanno prodotto e quanto bene questi anticorpi potessero fermare il legame delle proteine CIDRα1 a EPCR. Abbiamo trovato forti risposte anticorpali principalmente mirate contro le varianti presenti nei vaccini.

Abbiamo notato che la capacità degli anticorpi di legarsi e inibire EPCR era spesso legata a quanto fortemente reagivano alle proteine target. Anche se i risultati indicavano che la risposta immunitaria era principalmente focalizzata sulle varianti specifiche incluse nei vaccini, non c'erano prove distintive che suggerissero che anticorpi ampi o reattivi incrociati fossero stati prodotti efficacemente.

#Confronto delle strategie vaccinali

Abbiamo confrontato i nostri vaccini cVLP con vaccini che contenevano solo un tipo di proteina CIDRα1. In generale, i vaccini cVLP hanno mostrato una risposta immunitaria leggermente più alta, ma la differenza complessiva era modesta. Le risposte sembravano essere principalmente guidate dalle singole proteine nel vaccino piuttosto che dall'approccio mosaic.

Alcuni studi recenti hanno suggerito che utilizzare una miscela di proteine diverse può portare a una risposta immunitaria più efficace contro malattie come l'influenza e il COVID-19. Tuttavia, nel nostro studio, i cVLP non hanno mostrato un chiaro vantaggio rispetto ai vaccini che utilizzavano una miscela di proteine simili.

#Conclusione e direzioni future

In sintesi, la nostra ricerca ha esaminato quanto bene i vaccini realizzati da cVLP con più varianti di CIDRα1 potessero stimolare una forte risposta immunitaria. Anche se abbiamo scoperto che questi cVLP hanno stimolato la produzione di anticorpi, le risposte non hanno raggiunto l'ampiezza più ampia che speravamo.

I prossimi passi includerebbero la rivalutazione del design degli antigeni che utilizziamo, possibilmente cambiando il modo in cui le proteine sono presentate o aumentando la varietà delle proteine coinvolte. Comprendere meglio come il sistema immunitario risponde a questi vaccini misti sarà fondamentale. I futuri design vaccinali potrebbero trarre grandi benefici da tecniche avanzate e dalla conoscenza di come il sistema immunitario funziona in risposta a diversi tipi di proteine.