Approfondimenti sul ruolo della microglia nella malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia complicata che colpisce molte persone. È nota per causare problemi nel cervello che portano alla perdita di memoria e ad altri problemi cognitivi. I ricercatori stanno cercando di capire come trattarla meglio, ma il modo in cui si sviluppa la malattia rende difficile trovare soluzioni. Ci sono due tipi principali di AD: familiare, che si trasmette tramite i geni, e sporadica, che nasce da una combinazione di fattori genetici, stile di vita e ambientali. Entrambi i tipi mostrano segni simili nel cervello, come l'accumulo di proteine dannose chiamate beta amiloide (Aβ) e TAU.

Capire come queste proteine causano danni è ancora un mistero. Un fattore importante nell'AD è la Neuroinfiammazione, che avviene quando il sistema immunitario del cervello reagisce a danni o infezioni. Questa risposta può addirittura peggiorare la situazione danneggiando le cellule cerebrali. Le microglia sono le principali cellule immunitarie del cervello e giocano un ruolo chiave nella neuroinfiammazione. Rispondono ai cambiamenti nel cervello, ma il loro comportamento può variare molto a seconda della situazione.

Nonostante la loro importanza, studiare le microglia è stato complicato. I segnali immunitari che le attivano possono generare diverse risposte, e per i ricercatori è stato difficile classificare questi stati differenti. Inoltre, le differenze tra le microglia umane e quelle dei topi complicano la comprensione di cosa succede nei cervelli umani rispetto agli studi sugli animali.

I topi non contraggono naturalmente la malattia di Alzheimer, quindi i ricercatori spesso inducono la condizione nei topi introducendo specifiche mutazioni genetiche. Purtroppo, questi modelli a volte possono rappresentare male come inizia e progredisce la malattia negli esseri umani. Recentemente, gli scienziati hanno iniziato a usare cellule umane, derivate da pazienti con AD, per creare modelli più accurati. Questi modelli offrono una riflessione migliore della condizione umana, in particolare per studiare come si comportano le proteine Aβ e tau.

Questo studio utilizza un particolare tipo di modello cellulare umano chiamato cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) da una persona con una forma familiare di AD. L'obiettivo è capire come le microglia influenzano la malattia e monitorare i cambiamenti nel tempo.

#Comprendere il Modello

La linea di iPSC utilizzata proviene da un paziente con una mutazione chiamata N141I nel gene presenilina 2 (PSEN2), noto per contribuire all'AD. I ricercatori hanno utilizzato questa linea cellulare per sviluppare strutture simili al cervello chiamate organoidi cerebrali. Questi organoidi aiutano gli scienziati a studiare come interagiscono le cellule cerebrali e come possono svilupparsi malattie come l'AD.

Una volta creati gli organoidi, i ricercatori hanno monitorato i livelli di alcuni segnali chimici chiamati Citochine, che sono importanti nelle risposte immunitarie. Volevano vedere come la presenza della mutazione N141I influenzasse questi segnali nel tempo. Hanno creato un insieme di condizioni per testare gli organoidi per 2, 3 e 4 mesi, cercando cambiamenti nelle risposte immunitarie e nella salute cerebrale complessiva.

#Risultati Iniziali

Quando gli organoidi avevano solo 2 mesi, i livelli di citochine risultavano più alti negli organoidi AD rispetto ai controlli. Questo era un segno che il sistema immunitario era molto attivo, probabilmente in risposta alla presenza di Aβ. Questa risposta immunitaria di solito si verifica quando il cervello è minacciato, e qui si è manifestata come una possibile reazione difensiva. Tuttavia, le cose hanno cominciato a cambiare col passare del tempo.

A 3 mesi, i livelli di citochine hanno iniziato a scendere negli organoidi AD. Questo era sorprendente perché ci si aspetterebbe che il danno cerebrale continuato attivasse continuamente una risposta immunitaria. Invece, sembrava che la risposta immunitaria fosse meno attiva di prima. Questo calo è continuato fino a 4 mesi, dove la maggior parte delle citochine era diminuita notevolmente.

È interessante notare che, anche se la risposta immunitaria sembrava più debole, gli organoidi non mostravano segni di salute complessiva ridotta. I ricercatori hanno controllato l'integrità generale del tessuto e hanno scoperto che non si verificava una morte cellulare significativa.

#Cambiamenti nelle Interazioni delle Cellule Cerebrali

Come parte di questa ricerca, gli scienziati si sono concentrati anche sulle sinapsi, le connessioni tra le cellule cerebrali che consentono loro di comunicare. La perdita di sinapsi è un segno significativo di neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer. Negli organoidi AD di 2 mesi, c'erano più sinapsi rispetto ai controlli. Tuttavia, quando hanno raggiunto i 4 mesi, il numero di sinapsi era diminuito.

Questa diminuzione delle sinapsi corrispondeva alla diminuzione osservata nei livelli di citochine. Quando i ricercatori hanno esaminato più da vicino, hanno trovato una connessione. Quando le microglia sono state eliminate, la perdita di sinapsi è stata prevenuta. Questo indica che le microglia potrebbero avere un ruolo diretto nel promuovere o nel prevenire la perdita di sinapsi nelle prime fasi della malattia.

I ricercatori hanno anche esaminato i depositi di Aβ negli organoidi. Hanno scoperto che, mentre i livelli complessivi di Aβ rimanevano stabili nel tempo, c'erano cluster più concentrati di Aβ negli organoidi AD rispetto ai controlli. Quindi, sembrava che Aβ non stesse necessariamente aumentando in quantità totale, ma stesse cambiando modo in cui era distribuito all'interno delle strutture simili al cervello.

#Microglia e Patologia

Successivamente, i ricercatori volevano capire come le microglia influenzassero la patologia dell'AD. Per fare questo, hanno usato un farmaco chiamato PLX5622 per ridurre il numero di microglia negli organoidi. Questo trattamento mirava a vedere cosa sarebbe successo ai livelli di Aβ e pTau, un altro importante marcatore dell'AD.

Le microglia sono essenziali per mantenere la salute del cervello; aiutano a rimuovere i rifiuti, comprese le proteine mal ripiegate come Aβ e tau. In presenza di AD, le microglia spesso diventano iperattive e possono contribuire alla neurodegenerazione, soprattutto se il loro segnale diventa disordinato.

I risultati hanno mostrato che quando le microglia sono state eliminate, i livelli di pTau sono leggermente diminuiti. Questo suggerisce che le microglia potrebbero contribuire alla patologia tau in qualche modo. Tuttavia, i livelli complessivi di Aβ non sono cambiati, indicando che la relazione tra microglia e Aβ è più complessa di un semplice aumento di Aβ che porta a più infiammazione.

#Conclusione

In sintesi, questo studio ha fornito preziosi spunti su come le microglia interagiscono con le cellule cerebrali e influenzano la patologia associata alla malattia di Alzheimer. Il modello degli organoidi illustra che la malattia induce una risposta immunitaria complessa e transitoria che cambia nel tempo, piuttosto che un semplice peggioramento dell'infiammazione o dei marcatori di malattia. La ricerca evidenzia come comprendere questi cambiamenti immunitari possa contribuire a sviluppare trattamenti più efficaci per la malattia di Alzheimer.

I risultati suggeriscono che invece di concentrarsi semplicemente sulla riduzione dei livelli di Aβ o tau, potrebbe esserci bisogno di gestire meglio la risposta immunitaria nel cervello per preservare le sinapsi e la funzione cerebrale complessiva. Ulteriori studi con diversi background genetici e fattori ambientali porteranno maggiore chiarezza su come si sviluppa l'AD e come trattarla al meglio.