Proteine ROR e il loro ruolo nella segnalazione WNT5A

Le proteine ROR, ovvero i recettori orfani simili alle chinasi a serina/treonina, sono componenti essenziali di una famiglia più ampia di proteine conosciute come chinasi a tirosina (RTKs). Queste proteine si trovano in tutto il regno animale, da organismi semplici come le spugne a esseri complessi come gli esseri umani. Negli ultimi vent'anni, gli scienziati hanno scoperto che le proteine ROR svolgono un ruolo cruciale in un tipo specifico di segnalazione nelle cellule chiamato segnalazione WNT5A non canonica. Questo percorso di segnalazione è diverso dal noto percorso WNT che spesso regola come le cellule crescono e si differenziano. Invece, la segnalazione WNT5A è coinvolta nel cambiare la struttura delle cellule e dei tessuti.

#Le basi della segnalazione WNT5A

Le proteine WNT sono importanti molecole di segnalazione che aiutano le cellule a comunicare tra di loro. Il percorso WNT canonico utilizza una proteina chiamata β-catenina per promuovere l'attività genica relativa alla crescita e allo sviluppo cellulare. Al contrario, WNT5A segnala attraverso un percorso che non dipende da β-catenina. Invece, le interazioni WNT5A portano a cambiamenti nella disposizione dello scheletro della cellula e influenzano come i tessuti si formano e cambiano forma.

Questa segnalazione WNT5A non canonica è particolarmente significativa per comprendere alcune condizioni di salute. Le mutazioni nel gene WNT5A o in proteine che interagiscono con WNT5A, come ROR2, possono portare a disturbi genetici come la sindrome di Robinow. Questa condizione è caratterizzata da vari problemi di sviluppo, tra cui il nanismo e difetti negli arti, tra altre anomalie fisiche.

#Struttura e funzione delle proteine ROR

Le proteine ROR sono proteine legate alla membrana, il che significa che si estendono attraverso lo strato esterno della cellula. Hanno regioni distinte che svolgono compiti specifici. La parte esterna interagisce con segnali come WNT5A, mentre la parte interna spesso invia segnali all'interno della cellula.

La parte extracellulare delle proteine ROR include diversi domini: un dominio simile a immunoglobuline, un dominio simile a Frizzled e un dominio Kringle. Nel frattempo, la parte intracellulare contiene un dominio chinasi a tirosina e una regione ricca di serina, treonina e prolina. Queste diverse sezioni sono considerate importanti per la funzione di ROR nel ricevere e trasmettere segnali dall'esterno della cellula all'interno.

#Il ruolo del CRD nella segnalazione WNT5A

Una regione significativa delle proteine ROR è il dominio ricco di cisteina (CRD). Questo dominio è stato suggerito per legarsi ai ligandi WNT come WNT5A. Tuttavia, studi preliminari hanno indicato che le proteine ROR potrebbero non funzionare nello stesso modo dei recettori tipici. Negli organismi più semplici, come il nematode C. elegans, solo una parte di ROR era necessaria per il movimento cellulare, sollevando interrogativi su come queste proteine funzionino negli organismi più complessi.

Esperimenti in altri sistemi animali suggeriscono che l'intera gamma di domini nelle proteine ROR è necessaria per una corretta funzione nella segnalazione WNT5A. Tuttavia, c'è stata una mancanza di metodi per misurare direttamente l'attività di ROR, lasciando domande su come le proteine ROR contribuiscano alla segnalazione WNT5A non canonica irrisolte.

#Risultati sulla struttura di ROR2

In un recente studio, i ricercatori si sono concentrati sulla struttura del CRD e dei domini Kringle della proteina ROR2. Hanno trovato che, a differenza di molti altri CRD, il CRD di ROR2 manca di un'incisione specifica che è tipicamente associata al legame con lipidi, come quelli modificati con palmitoleato. Questa scoperta implica che il CRD di ROR2 potrebbe non legarsi direttamente a WNT5A con alta affinità.

Per testare il ruolo del CRD di ROR2 nella segnalazione WNT5A non canonica, gli scienziati hanno creato un sistema in cui potevano introdurre mutanti ROR2 in una linea cellulare che precedentemente mancava di proteine ROR. Hanno trovato che il CRD di ROR2 era necessario per la segnalazione WNT5A ma poteva anche migliorare significativamente l'efficacia delle vie di segnalazione correlate.

#L'importanza dei membri della famiglia FZ

La famiglia di proteine Frizzled (FZ) svolge un ruolo centrale nei percorsi di segnalazione WNT. Data l'assenza di un forte sito di legame in ROR2 per WNT5A, i ricercatori si sono chiesti se ROR2 agisse insieme alle proteine FZ piuttosto che in modo indipendente. Gli esperimenti hanno rivelato che WNT5A interagisce bene con i CRD di FZ e che questa interazione è vitale per una segnalazione efficace all'interno della cellula.

È interessante notare che gli scienziati hanno scoperto che l'uso di anticorpi che si legano alle proteine FZ potrebbe attivare e inibire la segnalazione WNT5A. Questo comportamento suggerisce che le proteine FZ potrebbero fungere da recettori di segnalazione principali, mentre ROR2 assiste nel migliorare la loro funzione.

#L'impatto delle mutazioni nella sindrome di Robinow

Un altro aspetto chiave della ricerca è stato comprendere come le mutazioni in ROR2 associate alla sindrome di Robinow influenzino la sua funzione. Gli scienziati hanno esaminato diverse mutazioni trovate nei pazienti e testato come queste alterazioni impattassero la capacità della proteina di segnalare e raggiungere la superficie cellulare. Hanno scoperto che la maggior parte delle mutazioni comprometteva gravemente le capacità di segnalazione di ROR2 e ne interrompeva il traffico all'interno della cellula, suggerendo che molte di queste mutazioni potrebbero impedire a ROR2 di funzionare correttamente.

#Conclusione

Questo studio aggiunge una notevole conoscenza al nostro comprensione di come funzionano le proteine ROR e dei loro ruoli nella segnalazione WNT5A. Sottolinea l'importanza delle proteine ROR, in particolare ROR2, nel migliorare la funzione dei recettori FZ in questo percorso di segnalazione unico. Inoltre, i risultati riguardanti le mutazioni della sindrome di Robinow gettano luce sull'importanza della corretta struttura e funzione proteica nella salute. Man mano che gli scienziati continuano a esplorare queste interazioni, potrebbero trovare nuovi obiettivi per trattare le malattie associate a disturbi della segnalazione WNT, comprese alcune malattie genetiche e tumori.

#Direzioni future

La ricerca suggerisce molte strade entusiasmanti per studi futuri. Comprendere i meccanismi dettagliati di come ROR2 e le proteine FZ interagiscono potrebbe rivelare nuove strategie terapeutiche per condizioni collegate ai percorsi di segnalazione WNT. Inoltre, esplorare i potenziali ruoli di altri co-recettori nella segnalazione WNT5A potrebbe ampliare la nostra comprensione della comunicazione cellulare e delle sue implicazioni per lo sviluppo e le malattie.

Indagando questi percorsi, gli scienziati sperano di scoprire di più sui processi fondamentali che sottendono la vita e sui molti modi in cui possono essere alterati in diverse malattie. Continuando a imparare, le intuizioni ottenute da questi studi potrebbero portare a trattamenti innovativi e a risultati migliori per le persone colpite da condizioni legate alla segnalazione WNT.