Nuova terapia colpisce le proteine RAS nel cancro al pancreas

Il cancro pancreatico è una malattia grave, con solo il 12% dei pazienti che sopravvive in tutti gli stadi. Nel 2024, si prevede che il cancro pancreatico causerà più di 50.000 morti negli Stati Uniti, rendendolo il terzo tipo di cancro più letale. La maggior parte dei pazienti ha una variante della proteina KRAS, presente in circa il 95% dei casi. Alcuni pazienti potrebbero avere altri tipi di Proteine RAs o KRAS normali.

Le proteine RAS giocano un ruolo fondamentale nella crescita cellulare. Rispondono ai segnali che aiutano a controllare come le cellule crescono e si dividono. Quando RAS diventa attivo in modo costante, può portare al cancro. A lungo RAS è stato considerato difficile da bersagliare con farmaci perché non ha punti chiari per il legame e spesso è sopraffatto da altre molecole nella cellula che competono per il legame.

I farmaci attualmente approvati che mirano a mutazioni specifiche nella proteina KRAS funzionano solo per una minoranza di tumori. Questi farmaci possono anche portare a resistenza agli altri farmaci dopo il trattamento. Per superare questi problemi, gli scienziati stanno lavorando su trattamenti che mirano a distruggere direttamente le proteine RAS, potenzialmente prevenendo la crescita di vari tipi di tumori.

#Sviluppo di Nuove Terapie

In questo studio, i ricercatori hanno creato un nuovo tipo di terapia che utilizza mRNA per introdurre una proteina in grado di distruggere RAS all'interno delle cellule tumorali. La proteina in questione si chiama RRSP, studiata per la sua capacità di bersagliare e degradare le proteine RAS specificamente. Questa proteina proviene da una tossina batterica e taglia RAS in un punto specifico, impedendo che segnali per la crescita cellulare. È importante che RRSP non influenzi proteine simili, assicurandosi di colpire solo la famiglia RAS.

RRSP può degradare le forme principali delle proteine RAS, comprese quelle con mutazioni comuni legate al cancro. Nei test di laboratorio, quando RRSP era attivo, portava a un arresto della crescita cellulare e, in molti casi, causava la morte cellulare in oltre l'80% delle linee cellulari tumorali testate, inclusi diversi tipi comuni di cancro come leucemia, polmonare e mammario.

Tuttavia, RRSP ha un paio di sfide importanti che ostacolano il suo utilizzo nei pazienti. È relativamente grande e non riesce facilmente a entrare nelle cellule da solo senza far parte di una struttura più grande. Recenti progressi nei sistemi di erogazione utilizzando piccoli trasportatori realizzati con materiali sintetici offrono un modo promettente per far entrare RRSP nelle cellule dove può funzionare.

#Nanocarrier Sintetici per la Consegna di Gen

I ricercatori hanno sviluppato un sistema di consegna chiamato PPDP2, che consiste in un polimero in grado di trasportare molecole all'interno delle cellule. È stato dimostrato che è sicuro in studi con altre applicazioni mediche. Questo sistema può aiutare a consegnare mRNA che codifica per RRSP nelle cellule tumorali pancreatiche, portando alla degradazione di RAS.

PPDP2 è progettato per cambiare forma in ambienti acidi, permettendo di rilasciare il suo contenuto all'interno delle cellule. Lo studio ha confermato che PPDP2 poteva consegnare efficacemente mRNA per la produzione di proteine nelle cellule tumorali senza causare tossicità o attivare risposte infiammatorie.

Negli esperimenti di laboratorio, PPDP2 è riuscito a consegnare mRNA che produce una proteina fluorescente verde (GFP) nelle cellule di cancro al pancreas, permettendo ai ricercatori di visualizzare la consegna e l'espressione riuscite.

#Test dell'Efficienza della Consegna di mRNA

Per confermare che PPDP2 funziona bene per la consegna di mRNA, i ricercatori hanno provato una varietà di esperimenti. Hanno scoperto che fino all'80% delle cellule tumorali pancreatiche ha espresso con successo il GFP consegnato dopo il trattamento con PPDP2. I risultati hanno mostrato che PPDP2 ha superato i metodi standard di consegna genica in questi test.

In ulteriori prove con cellule tumorali pancreatiche di topo, i ricercatori hanno usato PPDP2 per introdurre mRNA che codifica per RRSP. La consegna riuscita ha portato alla degradazione delle proteine RAS, indicando che il sistema funziona efficacemente per produrre la proteina terapeutica.

#Ridurre la Crescita Tumorale nei Topi

Dopo aver dimostrato l'efficacia di PPDP2 nella consegna di mRNA nelle cellule, i ricercatori hanno testato se questo metodo potesse funzionare anche in animali vivi. Tumori pancreatici sono stati formati nei topi, e poi hanno ricevuto iniezioni di PPDP2 contenente mRNA che istruisce le cellule a produrre RRSP.

I risultati erano promettenti: i tumori che ricevevano il trattamento con RRSP mostrano significative riduzioni di dimensione rispetto ai tumori di controllo che non ricevevano il trattamento. I ricercatori hanno anche testato una versione dell'mRNA che produce un RRSP non funzionale e hanno scoperto che anche questa variante poteva inibire la crescita tumorale, probabilmente interferendo con il segnale RAS senza doverlo staccare e degradare.

#Comprendere le Variazioni Tumorali

L'esame istologico dei tumori trattati ha rivelato che quelli che ricevevano il trattamento RRSP mostravano una chiara riduzione dei marker associati ad alta proliferazione cellulare e crescita attiva. Sembrava che anche l'organizzazione complessiva del tessuto tumorale fosse influenzata, mostrando segni di ridotta densità e disorganizzazione.

I livelli ridotti di RAS e il suo marker di segnalazione a valle (fosfo-ERK) nei tumori trattati hanno confermato che RRSP stava interagendo attivamente con le sue proteine target, portando a una minore crescita cellulare e fornendo evidenza del meccanismo d'azione terapeutico in atto.

#Esplorazione della Consegna Sistemica

Lo studio ha anche esaminato la possibilità di consegnare RRSP più ampiamente all'interno del corpo piuttosto che solo direttamente nei tumori. I ricercatori hanno creato un modello di topo speciale che aveva un recettore per la proteina terapeutica presente in tutte le cellule, permettendo loro di testare se la consegna sistemica avrebbe portato a effetti tossici.

I topi trattati con RRSP sistemico hanno mostrato alcuni effetti avversi a dosi più elevate, suggerendo che bisogna prestare attenzione alle quantità somministrate, ma la maggior parte dei topi non ha mostrato problemi di salute significativi durante l'esperimento. La conclusione principale è stata che la consegna sistemica di RRSP potrebbe essere sicura a determinati livelli di dose.

#Preoccupazioni sulla Resistenza

Una preoccupazione significativa con le terapie oncologiche è il potenziale per le cellule tumorali di diventare resistenti ai trattamenti nel tempo. Lo studio ha mostrato che la capacità di RRSP di agire su tutti i membri della famiglia RAS riduce le possibilità di sviluppo di resistenza. I ricercatori hanno notato che anche dopo il trattamento, i tumori non mostravano segni di ricrescita quando monitorati per un lungo periodo.

Utilizzando la modellazione strutturale, i ricercatori hanno confermato che RRSP si lega a RAS in un modo che rende meno probabile lo sviluppo di resistenza da parte dei tumori poiché la proteina ha molti siti di interazione e non si basa su un singolo punto per la sua funzione.

#Conclusione

Questo studio evidenzia i progressi che si stanno facendo per sviluppare trattamenti efficaci per il cancro pancreatico. Utilizzando la nanotecnologia e i sistemi di consegna di mRNA, la ricerca punta verso nuovi modi per affrontare i tumori guidati da RAS in modo più efficace rispetto alle opzioni attuali.

I risultati promettenti dai test preclinici suggeriscono che sono necessari ulteriori studi per affinare queste terapie e valutarne il potenziale in contesti clinici. Concentrandosi su meccanismi che possono degradare RAS e limitare la crescita delle cellule tumorali, questo approccio potrebbe aprire la strada a trattamenti che forniscono migliori risultati per i pazienti che soffrono di una delle forme di cancro più difficili.