Cambiamenti nell'Identità Cellulare nella Ghiandola Mammaria

La ghiandola mammaria adulta ha due tipi principali di cellule: le Cellule Basali (BC) e le Cellule Luminali (LC). Le cellule basali sono in contatto con uno strato chiamato membrana basale, mentre le cellule luminali rivestono l'interno dei dotti. Le cellule luminali possono essere suddivise in due gruppi: quelle che sono positive per i recettori degli estrogeni e del progesterone (chiamate cellule Luminal Mature o LM) e quelle che sono negative per questi recettori (note come cellule Luminal Progenitors o LP). La ghiandola mammaria è mantenuta da specifiche Cellule Progenitrici per tutta la vita adulta, e queste cellule hanno la capacità di cambiare la loro funzione quando necessario.

#Comportamento delle cellule e esperimenti

I ricercatori hanno notato per la prima volta che le cellule mammari adulte potevano trasformarsi in diversi tipi cellulari durante esperimenti di trapianto. In questi studi, hanno scoperto che le BC potevano trasformarsi in LC, contribuendo a formare una ghiandola mammaria completa composta da entrambi i tipi cellulari. Esperimenti aggiuntivi hanno mostrato che quando le cellule basali e luminali venivano separate e coltivate in ambienti tridimensionali (3D) speciali, le BC potevano riacquistare la loro capacità di diventare più tipi di cellule. Questa riattivazione poteva verificarsi anche a causa di diversi tipi di danno tissutale o quando alcuni geni, noti come oncogeni, venivano attivati.

Esperimenti recenti hanno dimostrato che le BC possono produrre LC quando incontrano danni al DNA o quando le LC vengono rimosse. Questo suggerisce che le LC svolgono un ruolo nel mantenere le BC da diventare più flessibili nelle loro funzioni. Ricerche precedenti indicavano che una via di segnalazione chiamata Notch è importante per decidere se una cellula diventa una cellula basale o luminale. La Segnalazione Notch è cruciale per guidare questa scelta in molti tessuti sia nei vertebrati che negli invertebrati, ed è necessaria per formare cellule luminali nella ghiandola mammaria.

#Riprogrammazione delle cellule basali

La capacità delle cellule progenitrici della mammella di cambiare funzione ha effetti significativi su come le cellule si differenziano e può portare a cambiamenti che risultano in tumori. I ricercatori volevano determinare se le BC passano direttamente a LC o se producono cellule figlie luminali in risposta all'attivazione di Notch. Per indagare questo, hanno osservato come le cellule cambiassero gradualmente da un'identità basale a una luminale, utilizzando diversi strumenti genetici e tecniche avanzate di sequenziamento dell'RNA a singola cellula per analizzare il processo.

Hanno scoperto che i cambiamenti nell'espressione genica mentre le cellule passavano da un'identità basale a una luminale avvenivano nel tempo. L'espressione dei geni specifici per le cellule basali diminuiva per prima, seguita da un aumento dei geni associati all'identità luminale. Utilizzando l'ambiente di coltura specializzato, hanno anche stabilito che la Divisione cellulare era cruciale per questo cambiamento di identità.

#Effetti dell'attivazione ectopica di Notch

Negli studi precedenti, gli scienziati hanno dimostrato che attivare la segnalazione di Notch nelle BC poteva portare a un cambiamento graduale dell'identità cellulare in vari tipi di tessuti epiteliali, inclusa la ghiandola mammaria. Quando Notch veniva attivato attraverso modifiche genetiche specifiche, le BC si trasformavano infine in cellule luminali negative per i recettori ormonali (HRneg). Questo processo di conversione richiedeva diverse settimane, indicando una transizione lenta.

Durante questo periodo, è stato osservato che le cellule con segnalazione di Notch attivata mostravano inizialmente caratteristiche simili a quelle delle cellule staminali immature prima di impegnarsi completamente nelle cellule luminali. La transizione da identità basale a luminale era graduale e non uniforme tra tutte le cellule. Sia gli studi in vivo che le colture di organoidi hanno mostrato che alcune BC cambiavano identità più rapidamente di altre, suggerendo differenze nella velocità con cui varie cellule rispondono alla segnalazione di Notch.

#Stati intermedi dell'identità cellulare

Mentre i ricercatori esaminavano le cellule durante questa transizione, hanno identificato cellule che esprimevano sia marcatori basali che luminali. Queste cellule intermedie rappresentavano uno stato trascrizionale unico, che collegava le caratteristiche delle identità basali e luminali. La presenza di queste cellule ibride indica che la transizione non è un processo tutto o nulla. Invece, suggerisce che le cellule possono navigare attraverso diversi stati transitori prima di impegnarsi completamente in un'identità o nell'altra.

Conducendo ulteriori analisi su queste cellule intermedie, i ricercatori sono stati in grado di mostrare che modelli genici distinti emergevano durante la transizione. Alcuni geni associati all'identità basale diminuivano nella loro espressione all'inizio, mentre i geni luminali aumentavano più tardi nel processo di transizione. Questo modello indica una mappa ben definita per come le cellule progrediscono da un tipo all'altro.

#Proliferazione e il suo ruolo

Una scoperta importante della ricerca è stata il ruolo della divisione cellulare nel processo di transizione. L'analisi ha rivelato che le cellule con tassi di proliferazione più elevati erano più propense a cambiare identità con successo. Quando i ricercatori utilizzavano farmaci per inibire la divisione cellulare, osservavano un completo blocco nella transizione del destino cellulare. Queste scoperte suggeriscono che la divisione cellulare è essenziale affinché le BC si convertano in LC.

Nelle colture di organoidi, i ricercatori hanno dimostrato che anche quando le BC erano bloccate nel loro ciclo cellulare, potevano comunque riprendere la transizione una volta rimossi i farmaci, indicando che il processo poteva essere invertito. Questo sottolinea l'importanza della proliferazione cellulare nel mantenere la flessibilità necessaria affinché le cellule possano cambiare identità.

#Monitoraggio delle transizioni cellulari

I ricercatori hanno anche sviluppato tecniche che consentono loro di osservare le cellule in tempo reale mentre attraversano transizioni da un'identità a un'altra. Utilizzando tecniche di imaging, potevano osservare le BC dividersi e successivamente trasferirsi in posizioni luminali all'interno della struttura dell'organoide. Questo ha fornito preziose intuizioni sulla dinamica del comportamento cellulare durante il cambio di destino.

La capacità di visualizzare questi processi in cellule vive sottolinea la complessità dei meccanismi coinvolti nei cambiamenti di identità cellulare. Ha convalidato che le cellule non semplicemente cambiano identità, ma subiscono invece una serie di passaggi intricati che richiedono divisione cellulare e interazioni di segnalazione.

#Implicazioni per la ricerca sul cancro

Capire come le BC possano essere riprogrammate per diventare LC ha importanti implicazioni per la ricerca sul cancro. Sembra che la segnalazione di Notch non solo aiuti a specificare le cellule progenitrici luminali all'interno della ghiandola mammaria normale, ma abbia anche il potenziale per guidare la formazione di tumori se l'attivazione è sostenuta o mal regolata.

L'attivazione anomala di Notch è stata implicata nello sviluppo di tumori mammari. Imparando come funzionano queste vie di segnalazione nella fisiologia normale, i ricercatori sperano di sviluppare migliori strategie per affrontare la gestione del cancro al seno. La conoscenza acquisita dallo studio della transizione delle cellule mammari potrebbe contribuire a identificare come meccanismi simili possano essere dirottati nel cancro, portando a una crescita cellulare non regolata e allo sviluppo di tumori.

#Conclusione

La ricerca evidenzia l'importanza della segnalazione di Notch nel determinare il destino cellulare nella ghiandola mammaria. La transizione graduale da identità basale a luminale coinvolge interazioni complesse tra vie di segnalazione, cambiamenti nell'espressione genica e divisione cellulare. La presenza di cellule ibride intermedie illustra la plasticità di queste cellule progenitrici, suggerendo che sono capaci di navigare attraverso molti stati durante la loro transizione.

I risultati sottolineano che la proliferazione cellulare è necessaria affinché avvenga il cambio di destino, aggiungendo un ulteriore livello di complessità alla nostra comprensione di come le cellule cambiano identità. Gli spunti tratti da questa ricerca speriamo possano informare studi futuri volti a comprendere lo sviluppo e il trattamento del cancro al seno.

Continuando a investigare questi processi, gli scienziati potrebbero scoprire nuovi target terapeutici e strategie per combattere il cancro al seno e migliorare i risultati per i pazienti.