Il ruolo degli estrogeni nell'Alzheimer: nuove scoperte

Studi recenti hanno dimostrato che un ormone femminile chiamato estrogeno potrebbe proteggere il cervello. Questa protezione sembra svanire dopo la menopausa, e questo potrebbe spiegare perché le donne hanno una maggiore possibilità di sviluppare la malattia di Alzheimer (AD). I ricercatori hanno scoperto che rimuovere le ovaie, una procedura che porta alla menopausa, potrebbe essere un fattore di rischio per la demenza. Tuttavia, dato che tutte le donne più anziane attraversano la menopausa ma non tutte sviluppano demenza, ci devono essere anche altri fattori in gioco quando i livelli di estrogeno scendono.

Ci sono tre tipi di recettori per gli estrogeni nel cervello: ERα, ERβ e GPER1. L'ERα si trova principalmente in parti del cervello che controllano la riproduzione. Le funzioni di GPER1 e ERβ non sono completamente chiare, ma tutti e tre i recettori sono localizzati in aree collegate alla memoria e all'apprendimento, come la corteccia e l'ippocampo. Alcuni studi hanno suggerito che l'ERβ potrebbe essere un buon obiettivo per nuovi trattamenti, poiché attivarlo non sembra causare effetti collaterali negativi come l'ERα. Nel caso dell'Alzheimer, l'ERβ potrebbe aiutare a proteggere il cervello e mantenere in vita i neuroni. Tuttavia, risultati diversi da vari studi hanno creato incertezze sul ruolo preciso dell'ERβ nelle differenze di genere legate all'Alzheimer.

Questo studio si concentra sul ruolo dell'ERβ nella riduzione dell'accumulo di placche amiloidi in un particolare modello di topo che rappresenta la malattia di Alzheimer. Abbiamo usato un farmaco specifico conosciuto come LY500307, che attiva selettivamente l'ERβ, per vedere se poteva aiutare. Questo farmaco è già in fase di test per il trattamento della depressione nelle donne che attraversano la menopausa, rendendolo una scelta rilevante per la ricerca in questo contesto. I nostri risultati mostrano che LY500307 protegge dall'accumulo di placche amiloidi nel cervello e aiuta a prevenire il declino della memoria sia nei topi maschi che nelle femmine. Anche se il farmaco non ha cambiato il trattamento di una proteina chiamata App, coinvolta nella formazione delle placche, ha ridotto il numero di cellule immunitarie attivate nel cervello, in particolare nei topi maschi. Inoltre, abbiamo scoperto che rimuovere estrogeni tramite chirurgia minimizza gli effetti sull'accumulo di Amiloide nei topi femmine.

#Animali e Trattamenti

Lo studio ha utilizzato un tipo specifico di topo geneticamente modificato noto come APPNL-G-F, che simula la malattia di Alzheimer nell'uomo. Quando i topi hanno raggiunto una certa età, i topi femmine sono stati sottoposti a intervento chirurgico per rimuovere le ovaie o ricevere un intervento fittizio. I topi di entrambi i sessi hanno poi ricevuto il farmaco LY500307 o un placebo, che non conteneva il principio attivo. Il trattamento è durato 7 giorni, seguito da un periodo di riposo di 7 giorni per evitare interferenze con gli effetti del farmaco. Dopo il trattamento, i topi sono stati sottoposti a test comportamentali e poi sacrificati per esaminare i loro cervelli.

#Test Comportamentali

Per valutare gli effetti dei trattamenti sulla memoria, sono stati condotti vari test. Un test prevedeva di mettere i topi in una camera in cui potevano imparare ad associare un suono e una lieve scossa elettrica a una risposta di paura. I ricercatori hanno osservato per quanto tempo i topi rimanessero fermi in risposta a questi segnali, indicando il loro richiamo della memoria. Un altro test ha utilizzato un setup a Y-maze per misurare la memoria spaziale. Questo consisteva nel mettere il topo in un labirinto con tre bracci, e i ricercatori hanno registrato quante volte i topi esploravano nuovi bracci rispetto a quelli già visitati.

#Analisi Cerebrale

Dopo i test comportamentali, i ricercatori hanno esaminato i tessuti cerebrali. Hanno utilizzato varie tecniche per osservare la presenza di placche amiloidi e valutare l'attività delle cellule cerebrali. Questo ha comportato la colorazione delle sezioni cerebrali con coloranti specifici e l'esame al microscopio. Sono stati quantificati il numero e le dimensioni delle placche amiloidi, insieme ai marcatori che indicano Infiammazione e attività delle cellule immunitarie.

#Effetti di LY500307 sulla Patologia Amiloide

Lo studio ha dimostrato che il trattamento con LY500307 ha portato a meno e più piccole placche amiloidi nei cervelli sia dei topi maschi che femmine. Nel contesto della loro salute generale, questi risultati indicavano che il trattamento ha ridotto le forme tossiche di beta-amiloide, la proteina che forma queste placche. Curiosamente, la chirurgia per rimuovere le ovaie non ha portato a un aumento significativo dei livelli di placche, suggerendo che l'estrogeno potrebbe non essere l'unico fattore in gioco riguardo alla patologia amiloide.

#Impatto sul Processo di APP

Per capire come LY500307 influenzasse i livelli di amiloide, i ricercatori hanno indagato se avesse influenzato il trattamento di un'altra proteina chiamata APP. L'analisi ha rivelato che non c'erano cambiamenti significativi nei livelli di APP completo a causa del trattamento, suggerendo che l'attivazione dell'ERβ potrebbe non cambiare direttamente come viene trattata questa proteina. Questo suggerisce la possibilità che l'ERβ possa aiutare a rimuovere l'amiloide piuttosto che alterare il suo processo di formazione.

#L'Influenza dell'ERβ sulle Cellule Cerebrali

Astrociti e microglia sono tipi di cellule nel cervello che aiutano a gestire l'accumulo di amiloide e supportare la salute cerebrale. Lo studio ha esaminato come il trattamento con ERβ influenzasse queste cellule. I ricercatori hanno trovato che LY500307 non ha cambiato drasticamente il numero di astrociti sia nei topi maschi che femmine. Tuttavia, nei topi maschi, c'è stata una riduzione significativa nel numero di microglia attivate, che sono cellule immunitarie che possono contribuire all'infiammazione. Al contrario, i cambiamenti osservati nei topi femmine erano meno pronunciati.

#Risposta Immunitaria e Infiammazione

La ricerca ha anche esaminato vari marcatori infiammatori nel cervello, che sono cruciali per capire come il sistema immunitario reagisce alle placche amiloidi. I risultati hanno indicato che il trattamento con LY500307 ha abbassato i livelli di varie sostanze pro-infiammatorie, portando a pensare che l'ERβ potrebbe aiutare a ridurre l'iperinfiammazione associata alla patologia amiloide.

Curiosamente, la perdita di estrogeni tramite rimozione ovarica è stata collegata a cambiamenti nei marcatori infiammatori, in particolare nei topi femmine, evidenziando la complessità di come l'estrogeno influisce sulla salute cerebrale e sulle risposte immunitarie.

#Funzione Microgliale e Fagocitosi

Per analizzare gli effetti diretti dell'ERβ sulla funzione microgliale, il team di ricerca ha esaminato come le cellule microgliali reagissero ai trattamenti. Negli esperimenti utilizzando culture microgliali primarie provenienti da topi maschi e femmine, sono state osservate risposte diverse. La perdita di ERβ ha portato a una diminuzione della capacità dei microglia maschili di inglobare amiloide, mentre i microglia femminili hanno mostrato risposte variabili a seconda dei trattamenti.

In generale, queste differenze enfatizzano l'influenza del sesso su come le cellule immunitarie del cervello rispondono alla segnalazione degli estrogeni.

#Conclusione

Lo studio aumenta la comprensione di come gli estrogeni e i loro recettori, in particolare l'ERβ, possano proteggere dalla malattia di Alzheimer, evidenziando anche le differenze negli effetti tra i cervelli maschili e femminili. L'ERβ sembrava fornire benefici neuroprotettivi principalmente attraverso una riduzione della formazione di placche amiloidi e alterazioni nella risposta immunitaria. Tuttavia, la rimozione ovarica ha suggerito che mentre ci sono effetti dai livelli di estrogeno, ci sono anche altri meccanismi in gioco.

Sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare meglio queste interazioni nei cervelli femminili e maschili e capire come i trattamenti mirati all'ERβ potrebbero fornire benefici nella malattia di Alzheimer e in altre condizioni neurologiche.

In generale, questo studio offre spunti sul ruolo complesso della segnalazione ormonale nella salute cerebrale, specialmente in relazione alla malattia di Alzheimer, e sottolinea l'importanza di considerare le differenze di genere nelle strategie di ricerca e trattamento.