Nuove scoperte sulle strategie di trattamento dell'HIV

L'HIV (virus dell'immunodeficienza umana) è un virus che può portare all'AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita). Il trattamento antiretrovirale (ART) può ridurre efficacemente la quantità di HIV nel corpo di una persona, ma non può eliminare completamente il virus. Questo perché il virus può nascondersi in alcune cellule, formando quello che è conosciuto come serbatoio virale. Quando il trattamento si interrompe, il virus può riprendersi rapidamente, il che rende necessario che le persone con HIV rimangano in ART per tutta la vita. I ricercatori stanno cercando un modo per eliminare questa dipendenza dall'ART trovando quella che viene chiamata cura funzionale. Una cura funzionale permetterebbe al corpo di controllare il virus senza trattamenti continui.

#Strategie Attuali per una Cura Funzionale

Stanno esaminando varie strategie per raggiungere questo obiettivo. Alcune si concentrano sul potenziare la risposta del sistema immunitario al virus. Questo può essere fatto con vaccini terapeutici che aiutano il corpo a combattere il virus in modo più efficace. Altre strategie mirano a colpire direttamente il virus nascosto. Un approccio si chiama strategia shock e uccisione. Questo metodo cerca di risvegliare il virus addormentato, permettendo al sistema immunitario di distruggerlo mentre è ancora in ART.

Tuttavia, mentre questi approcci hanno mostrato promesse in laboratorio, non hanno avuto successo nelle sperimentazioni cliniche, principalmente a causa della complessità del serbatoio virale e di come il sistema immunitario si attiva nel corpo.

#Il Ruolo delle Cellule Natural Killer

Le cellule natural killer (NK) sono una parte importante del sistema immunitario. Aiutano a uccidere cellule infette o cancerose. L'attività delle Cellule NK può essere influenzata da alcuni recettori sulla loro superficie, come NKG2A e NKG2C. I ligandi per questi recettori, che sono proteine a cui si legano, includono HLA-E. L'HLA-E è un tipo di proteina che si trova spesso in quantità inferiori sulla superficie delle cellule infette.

Se l'interazione tra NKG2A e HLA-E viene bloccata, le cellule NK possono diventare più efficaci nell'uccidere le cellule infette. I ricercatori hanno scoperto che un anticorpo chiamato monalizumab può aiutare a migliorare la capacità delle cellule NK di mirare ai tumori.

Inoltre, ci sono farmaci chiamati inibitori del proteasoma, come il Bortezomib, che possono influenzare la quantità di proteina HLA-E sulla superficie delle cellule. Questi farmaci funzionano bloccando un processo cellulare che aiuta a scomporre le proteine danneggiate. Questo può portare a un aumento dello stress all'interno della cellula, il che potrebbe rendere più probabile che le cellule NK uccidano le cellule cancerose.

#L'Obiettivo dello Studio

L'obiettivo di questo studio è esplorare come gli inibitori del proteasoma come il bortezomib possano aiutare a invertire la Latenza dell'HIV e gli effetti che questo ha sulla funzionalità delle cellule NK. Lo studio esamina anche quanto bene le cellule NK possano eliminare le cellule che sono state riattivate.

#Effetti dell'Inibizione del Proteasoma sulle Cellule HIV

Per capire come gli inibitori del proteasoma influenzano l'HIV, i ricercatori hanno creato diversi modelli utilizzando linee cellulari specifiche che contengono il virus. Hanno esaminato come vari inibitori del proteasoma abbiano impattato la capacità di queste cellule di risvegliarsi dalla latenza (lo stato in cui sono presenti ma non causano attivamente infezione) e quanto siano rimaste vitali dopo il trattamento.

I ricercatori hanno scoperto che alcuni inibitori non hanno influenzato la vitalità cellulare mentre uno, il carfilzomib, ha causato una diminuzione notevole del numero di cellule sane in alcuni modelli. Si sono concentrati in particolare sul farmaco bortezomib perché è stato studiato di più.

#Inversione della Latenza con il Bortezomib

Nei test, il bortezomib è stato combinato con altri agenti che invertivano la latenza per vedere se potesse migliorare i loro effetti. La combinazione con alcuni agenti ha mostrato maggiore successo nel risvegliare il virus rispetto all'uso di quegli agenti da soli. Tuttavia, il bortezomib non ha migliorato gli effetti di altri agenti come previsto in tutti i modelli.

#Impatto sull'Espressione dell'HLA-E

La ricerca mirava a capire come il bortezomib influenzi l'espressione di HLA-E sulle cellule. Si è scoperto che il bortezomib riduceva significativamente i livelli di HLA-E su alcune cellule, il che potrebbe aiutare le cellule NK a riconoscere e attaccare queste cellule riattivate. Lo studio ha evidenziato che mentre alcuni altri trattamenti che invertivano la latenza influenzavano anche HLA-E, l'effetto del bortezomib era più pronunciato.

Questa riduzione di HLA-E potrebbe dare alle cellule NK una possibilità migliore di uccidere le cellule riattivate poiché HLA-E spesso invia segnali che possono inibire l'attività delle cellule NK.

#Effetti sulla Funzionalità delle Cellule NK

Lo studio ha anche esaminato come il trattamento con bortezomib influenzi direttamente le cellule NK. La maggior parte dei trattamenti non ha danneggiato in modo significativo la vitalità delle cellule NK, ma combinare il bortezomib con altri trattamenti ha mostrato alcune modifiche nei sottogruppi di cellule NK, in particolare riducendo il numero di alcune cellule NK attive mentre aumentava altre che producono citochine, che sono segnali usati per la comunicazione tra le cellule.

#Citotossicità delle Cellule NK

In ulteriori test, il bortezomib non ha cambiato quanto bene le cellule NK potessero uccidere cellule bersaglio, che spesso vengono utilizzate in ricerca come modelli. Tuttavia, quando combinato con alcuni trattamenti come il TNF-α, ha effettivamente aiutato a migliorare leggermente l'attività delle cellule NK.

#Uccisione delle Cellule HIV Riattivate da Parte delle Cellule NK

Successivamente, i ricercatori hanno cercato di vedere se combinare il bortezomib con altri trattamenti potesse migliorare la capacità delle cellule NK di uccidere le cellule infette da HIV. Alcune combinazioni hanno mostrato un'efficacia aumentata, mentre altre non hanno fatto molta differenza. In particolare, la combinazione di bortezomib con trattamenti specifici ha aumentato la morte delle cellule HIV riattivate. I risultati suggerivano che la presenza di alcuni anticorpi potesse aiutare a potenziare questo effetto di uccisione, ma ancora una volta, la downregulation di HLA-E da parte del bortezomib potrebbe limitare la risposta.

#Conclusione

Questo studio avanza la nostra conoscenza di come combinare il bortezomib con altri trattamenti possa aiutare il sistema immunitario a combattere meglio l'HIV. Mostra che il bortezomib non solo aiuta a invertire la latenza nell'HIV, ma riduce anche un segnale di blocco che impedisce alle cellule NK di lavorare efficacemente contro le cellule infette. Anche se molti di questi risultati sono stati osservati in laboratorio, offrono speranza per trattamenti futuri che potrebbero portare a una migliore gestione dell'HIV senza la continua dipendenza dall'ART. Ulteriori ricerche dovranno esplorare come questi risultati si traducano in trattamenti nel mondo reale.