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# Biologie# Biologie du cancer

Avancées dans le ciblage des protéines pour le traitement du cancer

De nouveaux médicaments visent à combattre le cancer en ciblant des protéines spécifiques dans les cellules.

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Le cancer est un gros problème de santé qui touche plein de gens à travers le monde. Les scientifiques cherchent sans cesse de meilleures façons de traiter le cancer. Une partie de la recherche se concentre sur comment certaines parties de nos cellules, appelées protéines, peuvent être ciblées pour stopper la croissance du cancer. Cet article parle des avancées récentes dans les stratégies de traitement du cancer, surtout celles qui se concentrent sur des protéines spécifiques liées à la progression du cancer.

Rôle du complexe mSWI/SNF

Dans nos cellules, les protéines travaillent ensemble de manière complexe pour contrôler l'activité des gènes. Un de ces complexes, connu sous le nom de complexe mSWI/SNF, joue un rôle clé dans l'expression des gènes. Ce complexe peut changer la structure de l'ADN, rendant plus facile ou plus difficile l'activation ou la désactivation des gènes. Il est composé de plusieurs protéines plus petites, et des altérations dans ce complexe peuvent contribuer au développement du cancer.

Des études récentes suggèrent qu'en ciblant le complexe mSWI/SNF, de nouvelles thérapies contre le cancer peuvent être développées. Les scientifiques examinent deux protéines spécifiques dans ce complexe, appelées SMARCA2 et SMARCA4, qui sont importantes pour son fonctionnement. Des petites molécules qui inhibent ces protéines sont en cours d'essai pour voir si elles peuvent aider à contrôler la croissance du cancer.

Développement de nouveaux médicaments

Les scientifiques ont développé de nouveaux médicaments qui peuvent cibler spécifiquement les protéines SMARCA2 et SMARCA4 au sein du complexe mSWI/SNF. Un médicament prometteur s'appelle AU-24118. Ce médicament a été conçu pour être pris par voie orale, ce qui est plus pratique pour les patients que de passer par une injection. AU-24118 fonctionne en dégradant les protéines ciblées, ce qui entraîne une réduction de la croissance du cancer dans des modèles précliniques.

Dans des tests en laboratoire, AU-24118 a montré des effets puissants contre les cellules cancéreuses. Il a réussi à diminuer les niveaux de SMARCA2, SMARCA4, et une autre protéine liée appelée PBRM1. Ces effets étaient constants dans divers modèles de cancer de la prostate. En gros, AU-24118 cible efficacement et réduit des protéines clés qui aident les tumeurs à se développer.

Mécanismes de résistance dans le traitement du cancer

Malgré la promesse de nouveaux médicaments comme AU-24118, il y a des défis. Un gros défi est que les cellules cancéreuses peuvent développer une résistance aux traitements au fil du temps. Ça veut dire que même si un médicament fonctionne bien au départ, il peut ne plus être efficace à mesure que les cellules cancéreuses s'adaptent.

Les recherches ont montré deux façons majeures dont les cellules cancéreuses peuvent résister aux médicaments qui ciblent le complexe mSWI/SNF. La première est à travers des mutations dans la protéine SMARCA4, qui affectent comment AU-24118 et des médicaments similaires fonctionnent. La deuxième méthode implique la surexpression d'une protéine appelée ABCB1, qui aide à pomper les médicaments hors des cellules cancéreuses, réduisant leur efficacité.

Répondre aux mécanismes de résistance

En réponse au défi de la résistance, les scientifiques travaillent sur des stratégies pour surmonter ces mécanismes. Par exemple, ils ont développé une nouvelle version du médicament appelée AU-24118 qui est conçue pour être plus efficace et potentiellement aider à prévenir la formation de résistance.

En parallèle, les chercheurs explorent des moyens de réduire ou d'inhiber la protéine ABCB1, ce qui pourrait aider des médicaments comme AU-24118 à rester efficaces dans le temps. Combiner AU-24118 avec des inhibiteurs d'ABCB1 a montré des promesses pour restaurer la sensibilité aux médicaments dans les cellules cancéreuses résistantes.

Essais cliniques et directions futures

Alors que les chercheurs continuent de tester des médicaments comme AU-24118, les essais cliniques sont essentiels pour déterminer leur sécurité et leur efficacité chez les humains. Ces essais évaluent comment les médicaments fonctionnent, leurs effets secondaires, et s'ils peuvent améliorer les résultats des patients.

Les premiers résultats sont encourageants, suggérant que ces nouveaux traitements pourraient offrir des options supplémentaires pour les gens atteints de cancer. Au final, l'objectif est de développer des thérapies ciblées qui soient personnalisées pour les patients en fonction des caractéristiques spécifiques de leurs tumeurs.

Conclusion

Les avancées dans le traitement du cancer continuent d'évoluer, avec des recherches axées sur le ciblage de protéines spécifiques qui contrôlent l'expression des gènes. Des médicaments comme AU-24118 montrent un potentiel pour perturber la croissance du cancer en ciblant le complexe mSWI/SNF. Cependant, les mécanismes de résistance posent des défis importants qui nécessitent une enquête continue.

En comprenant comment la résistance fonctionne et en développant des médicaments qui non seulement ciblent les protéines cancéreuses mais aussi atténuent ces voies de résistance, les chercheurs espèrent améliorer les résultats des thérapies contre le cancer. Le parcours de développement de nouveaux traitements contre le cancer est complexe, mais les progrès réalisés apportent de l'espoir pour de meilleures options pour les patients à l'avenir.

Source originale

Titre: Development of an orally bioavailable mSWI/SNF ATPase degrader and acquired mechanisms of resistance in prostate cancer

Résumé: Mammalian switch/sucrose non-fermentable (mSWI/SNF) ATPase degraders have been shown to be effective in enhancer-driven cancers by functioning to impede oncogenic transcription factor chromatin accessibility. Here, we developed AU-24118, a first-in-class, orally bioavailable proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrader of mSWI/SNF ATPases (SMARCA2 and SMARCA4) and PBRM1. AU-24118 demonstrated tumor regression in a model of castration-resistant prostate cancer (CRPC) which was further enhanced with combination enzalutamide treatment, a standard of care androgen receptor (AR) antagonist used in CRPC patients. Importantly, AU-24118 exhibited favorable pharmacokinetic profiles in preclinical analyses in mice and rats, and further toxicity testing in mice showed a favorable safety profile. As acquired resistance is common with targeted cancer therapeutics, experiments were designed to explore potential mechanisms of resistance that may arise with long-term mSWI/SNF ATPase PROTAC treatment. Prostate cancer cell lines exposed to long-term treatment with high doses of a mSWI/SNF ATPase degrader developed SMARCA4 bromodomain mutations and ABCB1 overexpression as acquired mechanisms of resistance. Intriguingly, while SMARCA4 mutations provided specific resistance to mSWI/SNF degraders, ABCB1 overexpression provided broader resistance to other potent PROTAC degraders targeting bromodomain-containing protein 4 (BRD4) and AR. The ABCB1 inhibitor, zosuquidar, reversed resistance to all three PROTAC degraders tested. Combined, these findings position mSWI/SNF degraders for clinical translation for patients with enhancer-driven cancers and define strategies to overcome resistance mechanisms that may arise. Significance StatementThe mSWI/SNF complex is a promising therapeutic target for enhancer-driven cancers. PROTACs, which enable the targeting of "undruggable" proteins, often face the challenge of achieving oral bioavailability. Here, we present AU-24118, a first-in-class, orally bioavailable mSWI/SNF ATPase dual degrader with remarkable efficacy in in vitro and in vivo models. Additionally, our study describes two distinct mechanisms of resistance to PROTAC degraders, providing crucial insights into potential challenges facing their clinical application. These findings are critical for advancing PROTAC-based therapies to clinical settings as targeted therapies for cancers.

Auteurs: Arul M. Chinnaiyan, T. He, C. Cheng, Y. Qiao, H. Cho, E. Young, R. Mannan, S. Mahapatra, S. J. Miner, Y. Zheng, N. Kim, V. Z. Zeng, J. P. Wisniewski, S. Hou, B. Jackson, X. Cao, F. Su, R. Wang, Y. Chang, B. Kuila, S. Mukherjee, S. Dukare, K. B. Aithal, S. D.S., C. Abbineni, C. A. Lyssiotis, A. Parolia, L. Xiao

Dernière mise à jour: 2024-03-03 00:00:00

Langue: English

Source URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.29.582768

Source PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.29.582768.full.pdf

Licence: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

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