Impact des CNV sur le BAV précoce

Les variations du nombre de copies (CNVs) sont des changements dans le nombre de copies de sections spécifiques de l'ADN, et elles peuvent jouer un rôle dans diverses maladies humaines. Les CNVs de grande taille, en particulier, ont été liés à des retards de développement et des malformations congénitales. Des études montrent que la gravité de ces conditions peut être liée à combien de CNVs rares une personne possède. Cela indique que les CNVs grandes et rares peuvent avoir des effets significatifs sur la santé.

Les malformations cardiaques congénitales (MCC) sont un domaine où les CNVs se sont révélés importants. Environ 8,2 pour 1 000 nouveau-nés dans le monde ont des MCC. Les CNVs sont liés aux deux types de MCC : syndromiques (quand accompagnées d'autres problèmes physiques) et non syndromiques (quand la condition cardiaque est la principale préoccupation). Dans certains syndromes, des CNVs comme des deletions ou des duplications sur les chromosomes ont été montrés pour causer des malformations cardiaques. En gros, les CNVs sont présents dans environ 10 % des cas de MCC et jusqu'à 25 % quand d'autres caractéristiques syndromiques sont présentes. Certains gènes connus pour causer des MCC quand ils sont mutés, comme GATA4 et TBX1, peuvent aussi être affectés par des CNVs.

La valve aortique bicuspide (VAB) est le type de malformation cardiaque le plus courant à la naissance. Elle se produit chez environ 0,5 à 2 % de la population. La VAB peut entraîner des problèmes comme un rétrécissement de la valve aortique et un agrandissement de l'aorte. Les familles avec des antécédents de VAB voient souvent des taux plus élevés de cette condition, ce qui indique qu'elle peut être héréditaire. La VAB peut se produire seule ou comme partie d'un syndrome, ce qui signifie qu'elle peut apparaître avec d'autres problèmes de santé. Certains gènes, comme GATA4, GATA6 et NOTCH1, sont connus pour être impliqués dans les cas familiaux de VAB. L'expression de la VAB peut varier énormément, certaines personnes étant diagnostiquées tardivement alors que d'autres rencontrent des problèmes sérieux dès la petite enfance.

#Hypothèse de l'étude

On pense que les grandes CNVs rares contribuent à des complications plus précoces dans des cas de VAB. On suppose que ceux qui présentent un début précoce de VAB auront plus de CNVs rares que ceux diagnostiqués plus tard dans la vie ou que la population générale. Trouver de nouvelles CNVs pourrait offrir des aperçus importants sur les facteurs génétiques de la VAB et aider à évaluer les risques pour les individus en fonction de leurs CNVs spécifiques.

#Matériaux et Méthodes

La recherche a suivi des directives éthiques strictes et a été approuvée par un comité concerné. Au total, 272 participants d'origine européenne avec un début précoce de VAB ont été inscrits. Un début précoce est défini comme ayant des symptômes de VAB avant l'âge de 30 ans. Les symptômes incluaient le besoin d'une chirurgie aortique, des problèmes sévères de valve aortique, ou un traitement pour des conditions connexes. Les participants avec des syndromes génétiques connus n'ont pas été inclus. Au total, l'étude impliquait 544 individus provenant de 293 familles.

Pour analyser les CNVs, différentes techniques et algorithmes ont été utilisés sur des données génétiques. Des contrôles de qualité ont été effectués pour assurer la fiabilité des données, et seules les découvertes de CNVs les plus fiables ont été incluses pour une analyse plus approfondie. Des comparaisons ont été faites avec des personnes plus âgées ayant une VAB sélectionnées dans un autre groupe.

#Résultats sur les cohortes de cas

L'étude a rassemblé des informations médicales détaillées à travers des dossiers médicaux. L'analyse des données a montré des taux similaires de grandes CNVs rares parmi les différents groupes. Cependant, ceux avec un début précoce de VAB avaient plus de types spécifiques de CNVs liés aux gènes du développement cardiaque.

Au total, 34 régions de grande CNV affectant des gènes codant des protéines ont été identifiées chez ceux avec un début précoce de VAB. Certaines de ces régions ont été trouvées plus fréquemment dans les cas de début précoce par rapport aux témoins. Des gènes spécifiques comme PCP4 et DSCAM étaient mis en avant parmi ces CNVs. Certaines grandes duplications génétiques liées à des syndromes connus étaient également plus courantes dans les cas de VAB à début précoce.

L'analyse a indiqué que bien que la charge globale de grandes CNVs de gènes rares ne soit pas très différente entre les groupes, des CNVs spécifiques connues pour causer la VAB étaient significativement plus présentes dans les cas de début précoce.

#Investigation d'autres CNVs

Un examen plus approfondi a révélé d'autres CNVs affectant des gènes connus pour être impliqués dans le développement cardiaque. Beaucoup de ces CNVs étaient enrichis chez les participants avec un début précoce de VAB. L'étude a également examiné un autre ensemble de données de patients VAB plus âgés pour vérifier si des CNVs similaires étaient présentes. Notamment, certaines grandes duplications génétiques étaient également trouvées courantes dans ce groupe plus âgé.

Dans les familles avec un début précoce de VAB, la présence de CNVs spécifiques comme celles impliquant GATA4 et DSCAM a été étroitement observée. Ces CNVs étaient souvent liées à des cas de problèmes sévères de valve ou d'autres conditions cardiaques.

#Implications cliniques

L'étude souligne qu'environ 10 % des individus avec un début précoce de VAB portent de grandes CNVs rares et probablement nuisibles qui affectent des gènes connus pour leurs rôles dans le développement cardiaque. Les résultats soutiennent l'idée que ces CNVs jouent un rôle plus important dans la causation de la VAB que des gènes mutés seuls.

Les CNVs dans la famille des gènes GATA, particulièrement GATA4, ont été liés à plusieurs malformations cardiaques. Bien que les mutations dans ces gènes soient critiques pour la formation du cœur, certaines variantes peuvent montrer de faibles niveaux de maladie. Cela signifie que tous les porteurs de ces CNVs ne montreront pas forcément des symptômes ou n'auront pas de membres de la famille avec des problèmes cardiaques.

Des modèles similaires ont été observés avec DSCAM, suggérant que des CNVs rares pourraient jouer un rôle dans certains cas de VAB non syndromique. Il est à noter que certaines grandes CNVs étaient significativement plus communes dans le groupe à début précoce par rapport au groupe plus âgé. Cela laisse entendre que ces CNVs pourraient entraîner une progression plus rapide de la maladie ou des complications plus sévères.

#Conclusion

En gros, cette étude donne un aperçu plus approfondi du paysage génétique de la VAB à début précoce, révélant que de grandes CNVs rares sont présentes dans de nombreux cas. La recherche suggère que ces CNVs pourraient aider à prédire qui pourrait connaître des complications précoces et guider les décisions cliniques. Cette connaissance peut aussi fournir une base pour de futures études visant à mieux comprendre la génétique des maladies cardiaques et les facteurs de risque individuels.