Nouvelles pistes sur les traitements du lymphome à grandes cellules anaplasiques

Le lymphome à grandes cellules anaplasiques (ALCL) est un type de cancer qui vient des cellules T, qui font partie du système immunitaire. Ce lymphome est considéré comme rare et agressif, ce qui signifie qu'il peut croître et se propager rapidement. L'une des caractéristiques clés de l'ALCL est la présence de grandes cellules anormales qui expriment un marqueur appelé CD30.

#Changements génétiques clés dans l'ALCL

Dans de nombreux cas d'ALCL, environ 60-80 %, un changement génétique spécifique a été identifié, connu sous le nom de translocation entre deux chromosomes, t(2;5)(p23;q35). Ce changement entraîne une fusion de deux gènes : la kinase du lymphome anaplasique (ALK) et la nucléophosmine (NPM1). La combinaison de ces gènes crée une nouvelle protéine qui agit comme un interrupteur pour activer certains processus dans la cellule, poussant les cellules T à devenir cancéreuses.

#Traitements actuels pour l'ALCL

Pour traiter l'ALCL, les médecins utilisent souvent la chimiothérapie, un traitement médicamenteux conçu pour tuer les cellules cancéreuses. Certaines combinaisons courantes incluent un protocole connu sous le nom de CHOP, qui combine plusieurs médicaments. Parfois, la radiothérapie est également utilisée dans le traitement. Pour les patients dont le cancer ne répond pas à ces traitements initiaux, un médicament appelé brentuximab vedotin peut être envisagé. C'est une thérapie ciblée qui se concentre sur le marqueur CD30 trouvé sur les cellules ALCL.

En 2021, un autre traitement, un type de médicament appelé inhibiteur de la kinase de la tyrosine appelé Crizotinib, a été approuvé spécifiquement pour traiter l'ALCL positif à l'ALK. Malgré ces options, de nombreux patients rencontrent une résistance aux traitements. Cela a incité les chercheurs à explorer d'autres thérapies potentielles qui pourraient fonctionner en complément ou à la place de la chimiothérapie traditionnelle.

#Le rôle des HDAC dans le cancer

Les histones désacétylases (HDAC) sont des enzymes qui influencent comment les gènes s'expriment dans le corps. Elles le font en enlevant des groupes acétyles des protéines appelées histones qui aident à empaqueter l'ADN. Quand les HDAC ne fonctionnent pas correctement, ça peut causer des problèmes dans le fonctionnement des gènes, contribuant à divers types de cancer, y compris l'ALCL.

Dans l'ALCL, certains gènes qui favorisent la mort cellulaire peuvent être réduits au silence à cause de l'activité des HDAC. Ça veut dire que les cellules cancéreuses peuvent survivre plus longtemps qu'elles ne le devraient normalement. Les HDAC peuvent aussi affecter d'autres protéines impliquées dans les voies de signalisation cruciales pour le développement du cancer.

Maintenir des niveaux appropriés de HDAC est essentiel pour le développement normal des cellules T. Ces enzymes aident à garder l'équilibre nécessaire pour que les cellules T mûrissent correctement. Si les fonctions des HDAC sont perturbées, ça peut influencer le développement des cellules T et entraîner des tumeurs.

#Enquête sur de nouvelles options de traitement

En raison des défis rencontrés par les traitements actuels, les chercheurs ont examiné les inhibiteurs de HDAC comme thérapie potentielle pour l'ALCL. Les inhibiteurs de HDAC sont des médicaments conçus pour bloquer l'action des HDAC, permettant potentiellement aux gènes qui suppriment le cancer de se réactiver. Certains de ces inhibiteurs ont déjà été approuvés pour une utilisation dans d'autres cancers du sang, ce qui en fait des candidats prometteurs pour l'ALCL aussi.

En utilisant des souris génétiquement modifiées pour exprimer le gène de fusion NPM-ALK, les chercheurs pouvaient étudier les effets de l'utilisation de ces inhibiteurs. Les résultats préliminaires ont montré que l'administration d'inhibiteurs de HDAC retardait ou même stoppait la croissance des tumeurs dans certains cas.

#Échantillons humains et méthodes d'étude

Pour obtenir plus d'infos, des échantillons de tissus humains ont été recueillis auprès de patients, avec leur consentement. Ces échantillons ont été analysés pour la présence de HDAC à l'aide d'un processus appelé Immunohistochimie. Dans des expériences en laboratoire, divers modèles de souris ont été créés pour mieux comprendre le rôle des HDAC.

Les chercheurs ont utilisé un calendrier de traitement spécifique pour les inhibiteurs de HDAC dans ces souris et ont observé les effets sur la croissance tumorale. De plus, ils ont examiné les différents types de cellules présents dans les tumeurs grâce à la cytométrie en flux, une technique qui permet d'analyser les caractéristiques physiques et chimiques des cellules.

#Les effets de l'inhibition des HDAC

En analysant les résultats, il est devenu clair que l'inhibition des HDAC avait un impact significatif sur le développement des tumeurs. Les souris traitées avec des inhibiteurs de HDAC ont montré un retard notable dans la formation des tumeurs et même une augmentation du temps de survie par rapport aux souris non traitées.

Fait intéressant, l'absence de certains HDAC, en particulier HDAC1, semblait accélérer la lymphomagénèse, le processus de développement du lymphome. Cela a indiqué que HDAC1 joue un rôle crucial dans le développement de l'ALCL et que sa perte pourrait avoir des effets néfastes. Des changements structuraux ont été observés dans les tumeurs des souris avec une perte de HDAC1, montrant des différences dans l'apparence des tumeurs par rapport à celles sans l'altération.

#Changements dans les réponses du système immunitaire

L'étude a également exploré comment la perte de HDAC affectait la réponse du système immunitaire au cancer. En se concentrant sur les marqueurs des cellules immunitaires, les chercheurs ont trouvé des différences distinctes dans les profils immunitaires des tumeurs. Les résultats ont suggéré que des changements dans les niveaux de HDAC pourraient influencer le comportement des cellules cancéreuses, surtout en ce qui concerne l'expression de certaines protéines liées aux fonctions immunitaires.

Certaines tumeurs ont montré une plus grande présence de marqueurs associés à une maladie plus agressive, suggérant que la perte de HDAC1 dans les cellules T pourrait faciliter la propagation des cellules tumorales vers d'autres organes.

#Corrélation entre l'expression des gènes et la structure de la chromatine

Les chercheurs ont mis en corrélation leurs découvertes sur la structure de la chromatine et l'expression des gènes. Ils ont utilisé des techniques de séquençage avancées pour évaluer comment la chromatine, ou la structure de l'ADN à l'intérieur des cellules, réagissait à la perte de HDAC1. En particulier, ils cherchaient des régions d'ADN accessibles qui pourraient être liées à l'activité de gènes spécifiques.

Cette approche a révélé que différentes expressions géniques pouvaient être corrélées avec des changements dans l'accessibilité de l'ADN dans les cellules cancéreuses. Cela a donné un aperçu de la manière dont l'absence de HDAC1 pouvait mener à l'activation de certains gènes et au silence d'autres pertinents pour le développement du cancer.

#Voies oncogéniques dans la perte de HDAC1

Une enquête plus approfondie a mis en évidence que la perte de HDAC1 causait une suractivation de plusieurs voies connues pour favoriser le cancer. Par exemple, l'étude a trouvé une activité accrue dans diverses kinases et molécules de signalisation liées à la croissance et à la survie des cellules T. Ces changements indiquaient un schéma de croissance cancéreuse plus agressif chez les souris manquant de HDAC1.

#Conclusion

Dans l'ensemble, cette recherche éclaire le rôle détaillé de HDAC1 et HDAC2 dans le développement de l'ALCL. Elle montre que, bien que les inhibiteurs de HDAC puissent être prometteurs pour traiter cette maladie, comprendre l'ensemble du mécanisme derrière les fonctions des HDAC est crucial. Les résultats soulignent à quel point HDAC1 est essentiel pour maintenir la suppression du cancer dans les cellules T et ouvrent de nouvelles voies pour des thérapies potentielles ciblant ces voies.

Une exploration plus approfondie de ces nouveaux traitements pourrait mener à de meilleures stratégies thérapeutiques pour les patients souffrant d'ALCL et d'autres cancers du sang connexes. Le besoin de recherches interdisciplinaires sur la génétique, les réponses cellulaires et les approches de traitement reste essentiel pour progresser vers des traitements anti-cancéreux plus efficaces.