Étudier les mécanismes de dégénérescence des neurones et des axones

La dégénérescence neuronale est un problème répandu qui touche beaucoup de maladies, comme Alzheimer et la SLA. Un élément clé de ce problème, c'est la mort des neurones et la perte de leurs longues extensions appelées axones. Malgré les recherches en cours, on ne comprend toujours pas complètement comment ces processus se produisent.

#Mécanismes de perte de neurones et d’axones

Différents processus contrôlent la mort des neurones et la perte des axones. Par exemple, une protéine appelée BAX joue un rôle central dans la mort des neurones. Cependant, enlever BAX ne stoppe pas les axones de dégénérer après une blessure. Ça veut dire que les règles sur la façon dont les axones et les corps neuronaux réagissent aux dommages sont différentes. Une autre protéine, SARM1, est cruciale pour la réponse de l’axone lorsqu'il est coupé, mais elle ne fonctionne pas dans tous les cas de dégénérescence neuronale. Ça montre que toutes les maladies neurodégénératives ne suivent pas le même schéma.

#Le rôle des Mitochondries

Les mitochondries sont essentielles pour la santé des axones. Elles aident à fournir de l'énergie, à contrôler le stress et à gérer les niveaux de calcium dans les cellules. Garder la structure mitochondriale en bonne santé est crucial, car les mitochondries peuvent soit aider à réparer les dommages, soit contribuer à la dégénérescence. Ce processus est influencé par la façon dont les mitochondries se divisent et fusionnent entre elles.

Quand les mitochondries se divisent mal, ça peut causer des problèmes. Une protéine importante dans ce processus est Drp1, qui aide les mitochondries à se diviser. Notamment, DRP1 joue aussi un rôle dans la mort des neurones. Quand l’apoptose est déclenchée, DRP1 aide à amener BAX aux mitochondries, ce qui conduit à la libération de facteurs qui causent la mort cellulaire.

#Lacunes dans la connaissance actuelle

Beaucoup de ce qu'on sait sur la dégénérescence neuronale vient d'études sur des cellules non neuronales ou des modèles animaux. Bien que ces études apportent des informations précieuses, on doit voir comment ces résultats s'appliquent spécifiquement aux neurones humains. Des avancées récentes permettent désormais aux chercheurs de créer différents types de neurones humains pour les études. Ça ouvre de nouvelles perspectives pour comprendre comment les neurones se comportent après une blessure.

#Focus sur les i3Neurons

Des chercheurs ont développé un modèle spécifique appelé i3Neurons, qui sont des neurones humains créés à partir de cellules souches. Ils ont utilisé ces neurones pour étudier ce qui se passe quand un axone est endommagé par un laser. Ils ont découvert qu'après une blessure, la partie de l'axone la plus proche du corps du neurone dégénérait aussi, ce qui était plutôt surprenant car des études précédentes sur des souris avaient montré que leurs neurones pouvaient survivre et régénérer après des blessures similaires.

Dans les neurones humains, après que l'axone ait été coupé, les mitochondries près de la blessure rétrécissaient et commençaient à se diviser. Ce processus était lié à la mort du corps du neurone. La protéine DLK, qui est importante pour la réponse du neurone à la blessure, régulait cette division des mitochondries. Quand les chercheurs bloquaient DLK ou DRP1, ils trouvaient que les neurones étaient protégés de la dégénérescence et de la mort cellulaire.

#Axotomie et son effet sur les neurones

L'axotomie, le processus de couper un axone, a été une méthode traditionnelle pour étudier la dégénérescence des axones. Quand les axones sont coupés, la partie de l'axone déconnectée du corps cellulaire subit un processus connu comme la dégénérescence wallérienne. Cela implique l'action de SARM1. Cependant, dans les nouvelles découvertes des i3Neurons, la partie de l'axone encore connectée au neurone a aussi commencé à dégénérer.

#Comment la blessure déclenche des changements

Après qu'un axone soit blessé, une vague de division mitochondriale se produit, liée à la fois à la dégénérescence de l'axone et à la mort neuronale. Les chercheurs ont observé des changements mitochondriaux juste quelques secondes après la blessure. Cette réponse rapide n'était pas influencée par la distance des mitochondries par rapport à la zone de blessure.

Ce processus de division est contrôlé par DRP1, et réduire l'expression de DRP1 empêchait les changements dans le nombre de mitochondries après une blessure. Les niveaux de calcium dans les axones ont aussi joué un rôle important, car un influx de calcium était nécessaire pour la réponse de division.

#Comprendre le rôle de DLK

Pour mieux comprendre comment la dégénérescence neuronale se produit, les chercheurs ont étudié DLK. Cette protéine joue un rôle clé dans la réponse du neurone à une blessure de l'axone. Dans les neurones humains, DLK a été trouvé en association avec de nombreux mitochondries axonaux. Après une blessure, DLK apparaissait aux sites de division mitochondriale.

Quand les chercheurs enlevaient DLK des neurones, ils remarquaient que les mitochondries ne se divisaient pas après l'axotomie. Ça indique que DLK est crucial pour déclencher la réponse qui mène à la division mitochondriale.

#Rôle de l'activation de DRP1

Il est à noter que DLK aide à activer DRP1 par phosphorylation, ce qui favorise la fission mitochondriale. Cela a été démontré dans des expériences en laboratoire utilisant un type cellulaire courant, HEK293. Quand DLK était surexprimé, cela entraînait une augmentation de la phosphorylation de DRP1, ce qui est important pour contrôler la voie de mort mitochondriale.

#Impact de la blessure axonale sur les voies de signalisation

Après l'axotomie, les chercheurs ont regardé comment la signalisation DLK pouvait conduire à l'activation de DRP1 dans les neurones humains. Dans des neurones de type sauvage, une augmentation de DRP1 phosphorylé a été trouvée après la blessure. Cependant, cette augmentation ne se produisait pas dans les neurones sans DLK, confirmant que DLK est nécessaire pour ce processus.

#Effets du ciblage de DRP1 et DLK

DLK et DRP1 jouent tous deux des rôles essentiels dans la mort neuronale après une blessure. Des études ont montré que les neurones sans DLK restaient plus sains et maintenaient leurs axones plus longtemps après une blessure. De même, réduire l'expression de DRP1 avec des techniques spécifiques a également conduit à de meilleurs taux de survie pour les neurones.

Dans des expériences utilisant des inhibiteurs, les chercheurs ont trouvé que bloquer DRP1 ou DLK retardait la dégénérescence des axones et protégeait les neurones de la mort.

#Investiguer BAX dans la mort neuronale

Les chercheurs ont aussi exploré si BAX, une autre protéine liée à la mort cellulaire, était impliqué dans les processus de dégénérescence observés. Ils ont trouvé que BAX jouait un rôle significatif dans la mort des axones et des neurones. Bloquer l'activité de BAX a aidé à préserver la santé des neurones après une blessure, montrant encore plus l'importance de cette protéine.

#Implications pour la thérapie

Comprendre ces voies ouvre la porte à de nouvelles approches de traitement pour les maladies neurodégénératives. Par exemple, cibler BAX ou les protéines impliquées dans la dynamique mitochondriale pourrait être des stratégies potentielles. Bien que la recherche sur ces thérapies soit en cours, les résultats soulignent la nécessité de nouvelles études.

#Conclusion

Cette enquête a dévoilé une voie critique dans les neurones humains qui peut conduire à la dégénérescence après une blessure axonale. En étudiant les interactions entre DLK, DRP1 et BAX, les chercheurs commencent à comprendre comment les dommages neuronaux mènent à la mort cellulaire. Les recherches futures devront déterminer l'importance de ces découvertes dans des contextes plus larges, ce qui pourrait conduire à de nouvelles stratégies pour traiter les maladies neurodégénératives.