Cibler les kinases Aurora dans le traitement du cancer

Les protéines Aurora sont un groupe d'enzymes super importantes qui aident les cellules à se diviser correctement. Elles font partie d'une famille appelée kinases sérine/thréonine et jouent un grand rôle pendant la mitose, c'est-à-dire le processus qui mène à la division cellulaire. Quand les cellules se divisent, elles doivent trier leur matériel génétique soigneusement pour s'assurer que chaque nouvelle cellule obtient la bonne quantité. Si ça se passe mal, ça peut causer des problèmes comme le cancer, où les cellules se mettent à pousser sans contrôle.

Il y a trois types de kinases Aurora chez les humains : Aurora–A, Aurora–B et Aurora–C. On les trouve dans des endroits du corps qui fabriquent beaucoup de nouvelles cellules, comme la rate, le thymus et la moelle osseuse. Elles sont hyper similaires en structure, avec Aurora–A et Aurora–B qui sont particulièrement importantes pour la division cellulaire. Les perturbations de ces kinases peuvent entraîner des erreurs dans la division cellulaire, ce qui contribue au développement du cancer.

Aurora–B a un rôle crucial pendant la division cellulaire en aidant à gérer le tri des chromosomes. Elle le fait en collaborant avec d'autres protéines pour s'assurer que tout est bien aligné et séparé. Le rôle d'Aurora–C n'est pas encore totalement clair, mais elle semble assister Aurora–B pendant la division cellulaire. À cause de leur lien avec le cancer, les chercheurs cherchent à développer des médicaments qui peuvent inhiber ces kinases.

#À la recherche de nouveaux inhibiteurs

Les scientifiques cherchent toujours de nouvelles façons de développer des médicaments pour traiter des maladies, surtout le cancer. Une méthode utilisée dans la découverte de médicaments implique des techniques informatiques pour identifier de potentiels nouveaux médicaments. Ces méthodes permettent aux chercheurs de simuler comment différentes molécules pourraient interagir avec des protéines, comme Aurora–B. En utilisant ces techniques, ils peuvent trouver quels composés pourraient être efficaces pour bloquer l'activité d'Aurora–B et, espérons-le, stopper la division des cellules cancéreuses.

Une approche utilisée pour trouver de nouveaux candidats médicaments s'appelle le modélisation pharmacophore. Cette technique aide les chercheurs à identifier les caractéristiques importantes qu'un médicament doit avoir pour interagir efficacement avec une protéine cible. Pour créer un modèle pharmacophore pour Aurora–B, les scientifiques ont examiné des inhibiteurs connus de cette protéine afin de comprendre leur structure et leur fonctionnement.

Les chercheurs ont rassemblé des données sur ces inhibiteurs connus à partir d'une base de données et les ont analysées pour déterminer les caractéristiques clés nécessaires pour une liaison efficace à Aurora–B. Ils ont regroupé ces caractéristiques dans un modèle qui peut être utilisé pour rechercher de nouveaux composés susceptibles d'inhiber l'activité d'Aurora–B.

#Préparation des protéines

Avant de tester de nouveaux composés, les scientifiques doivent préparer la protéine cible. Ce processus implique de s'assurer que la structure de la protéine est correctement organisée pour l'analyse. Les chercheurs ont utilisé une application logicielle spécifique pour préparer la structure de la protéine Aurora–B complexée avec une autre protéine, INCENP. Cette préparation a consisté à ajuster la structure de la protéine, à ajouter des parties manquantes et à s'assurer que tout était bien arrangé.

Une fois la protéine correctement préparée, une "grille" autour du site actif a été créée. Cette grille sert de référence pour où les inhibiteurs potentiels pourraient se lier à la protéine.

#Conception d'un modèle pharmacophore

Avec la protéine prête, les chercheurs se sont consacrés à la création d'un modèle pharmacophore en utilisant des données provenant de 58 inhibiteurs connus d'Aurora–B. Ils ont divisé ces inhibiteurs en deux ensembles : un ensemble de formation pour développer le modèle et un ensemble de test pour le valider. L'objectif était d'identifier les caractéristiques communes parmi les inhibiteurs efficaces.

Le processus de conception du modèle pharmacophore a inclus plusieurs étapes clés. D'abord, les structures chimiques de ces composés ont été préparées et optimisées pour garantir leur précision. Ensuite, la recherche s'est concentrée sur l'identification des caractéristiques communes, comme les donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène, les groupes hydrophobes et d'autres caractéristiques chimiques importantes.

Après avoir généré une variété d'hypothèses basées sur des caractéristiques communes, les chercheurs ont évalué ces hypothèses pour déterminer celle qui représentait le mieux les aspects cruciaux des inhibiteurs réussis. La meilleure hypothèse a été identifiée, incluant cinq caractéristiques différentes nécessaires pour une liaison efficace à Aurora–B.

#Criblage virtuel de composés

Une fois le modèle pharmacophore établi, les chercheurs se sont mis à la recherche de nouveaux composés correspondant à ce modèle. Ils ont exploré de grandes bases de données contenant des centaines de milliers de candidats potentiels. En utilisant le modèle pharmacophore comme guide, ils ont filtré les composés qui correspondaient aux caractéristiques clés identifiées dans le modèle.

Parmi les nombreux composés examinés, un plus petit nombre répondant aux critères souhaités a été sélectionné pour une analyse plus approfondie. Ces composés ont subi un criblage supplémentaire pour évaluer leurs propriétés pharmacocinétiques, qui incluent l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME).

Le processus de sélection s'est poursuivi avec des études de docking détaillées. Cette étape impliquait de simuler comment les composés sélectionnés se lieraient à la protéine Aurora–B, permettant aux scientifiques d'évaluer leur efficacité potentielle.

#Docking moléculaire et analyse

Des études de docking moléculaire ont été menées pour prédire à quel point chaque inhibiteur potentiel se lierait bien au site actif d'Aurora–B. Les chercheurs ont analysé les interactions entre les inhibiteurs et des acides aminés importants dans le site actif. Comprendre ces interactions est crucial car elles déterminent à quel point un composé peut efficacement inhiber la protéine.

Les résultats initiaux ont montré que certains composés étaient plus prometteurs que d'autres en fonction de leurs scores de docking. Les meilleurs composés ont été sélectionnés pour un docking de précision supplémentaire afin de peaufiner les résultats.

Finalement, plusieurs composés principaux ont été identifiés comme ayant un fort potentiel d'inhibition d'Aurora–B. Ces composés ont été choisis en fonction de leur affinité de liaison et de propriétés pharmacocinétiques favorables.

#Simulations de Dynamique Moléculaire

Pour approfondir les interactions entre la protéine Aurora–B et les composés principaux, des simulations de dynamique moléculaire (MD) ont été effectuées. Cette méthode permet aux chercheurs de voir comment la protéine et les ligands se comportent au fil du temps, fournissant des informations sur leur stabilité et leurs interactions dans un environnement biologique simulé.

Au cours de ces simulations, les chercheurs ont mesuré combien les structures de la protéine et du ligand ont changé. Il a été constaté que certains composés maintenaient des interactions stables avec la protéine, tandis que d'autres présentaient des changements conformations lorsqu'ils s'adaptaient au site de liaison.

Les résultats des simulations MD ont renforcé l'analyse de docking initiale, confirmant que les composés principaux maintenaient de fortes interactions avec des acides aminés clés dans Aurora–B. Ces informations sont essentielles pour comprendre comment ces composés pourraient fonctionner dans de véritables environnements biologiques.

#Conclusion

Cette recherche a réussi à identifier une gamme de composés qui pourraient potentiellement inhiber Aurora–B, ce qui pourrait aider à traiter les cancers causés par des erreurs de division cellulaire. L'utilisation de la modélisation pharmacophore, du criblage virtuel et des simulations de dynamique moléculaire s'est avérée efficace dans cette quête.

En identifiant les interactions clés et en développant un modèle pharmacophore solide, les chercheurs ont posé les bases de la découverte de nouveaux médicaments ciblant Aurora–B. L'étude souligne l'importance des méthodes computationnelles dans le développement de médicaments, offrant une voie pour explorer de nouvelles options thérapeutiques. Les composés principaux identifiés dans cette étude, avec leurs interactions de liaison fortes et leurs propriétés favorables, offrent des perspectives encourageantes pour de futures investigations et développements en traitements efficaces contre le cancer.

Cette recherche ouvre la voie à la compréhension de comment combattre les maladies liées aux erreurs de division cellulaire, avec les kinases Aurora au centre de cette approche prometteuse.