Avancées dans le traitement des maladies génétiques rares

Les maladies génétiques rares touchent un petit nombre de patients, mais il y a tellement de maladies rares différentes qu'ensemble, elles impactent plus de 300 millions de personnes dans le monde. Beaucoup de ces maladies touchent des enfants et peuvent provoquer des symptômes graves. Malheureusement, environ 95 % des maladies rares n'ont aucun traitement approuvé. Ce manque d'options de traitement est un vrai problème pour les personnes concernées.

Avec les progrès technologiques, le Séquençage du génome et de l'exome est devenu plus rapide et moins cher. Cette avancée a permis un meilleur diagnostic des maladies génétiques et a aidé à identifier les causes génétiques de nombreuses maladies rares. Bien que trouver la cause génétique soit une étape cruciale, cela pose souvent un défi puisqu'il n'y a pas toujours de lien direct avec des options de traitement.

#Défis du Diagnostic Génétique et du traitement

Quand un diagnostic génétique est posé, il ne désigne généralement pas directement une cible médicamenteuse possible, surtout dans les cas où la mutation entraîne une perte de fonction. Sans cible claire, les chercheurs cherchent souvent des traitements candidats en utilisant des organismes modèles, qui peuvent imiter les maladies humaines. Pour une approche réussie, trois conditions principales doivent être remplies :

1. Un gène qui est conservé entre les humains et l'organisme modèle.
2. Un organisme modèle ou un système qui peut être facilement modifié génétiquement pour introduire la mutation de la maladie.
3. Un trait mesurable qui peut être évalué par un Criblage à haut débit.

Par exemple, le petit ver C. Elegans a beaucoup de gènes similaires à ceux impliqués dans des maladies humaines. Les avancées dans la technologie d'édition génétique, comme CRISPR, ont facilité la création de modèles avec des mutations liées à des maladies. Cependant, trouver des traits mesurables pour évaluer ces modèles peut encore être compliqué.

#Potentiel de C. elegans pour le criblage de traitements

Quand les trois conditions pour réaliser un criblage phénotypique sont réunies, il devient possible de rechercher des traitements candidats. Étant donné qu'il y a peu d'investissement dans le développement de médicaments pour les maladies rares, les chercheurs se concentrent souvent sur le repositionnement de médicaments déjà approuvés qui se sont révélés sûrs pour une utilisation humaine. Cette approche peut accélérer le passage du criblage aux essais cliniques.

Deux exemples soulignent l'efficacité de l'utilisation d'organismes modèles dans le repositionnement de médicaments :

1. Dans une étude sur la sclérose latérale amyotrophique (SLA), des chercheurs ont utilisé C. elegans, des poissons-zèbres et des souris présentant des variantes génétiques spécifiques pour trouver des médicaments existants qui amélioraient les symptômes liés à la SLA. L'un de ces médicaments, le pimozide, a montré des résultats prometteurs lors des premiers essais cliniques.
2. Une autre étude s'est concentrée sur un trouble de la glycosylation appelé PMM2-CDG. Les chercheurs ont identifié deux composés qui ont aidé les vers atteints de ce trouble à se développer normalement et ont amélioré l'activité enzymatique dans les cellules des patients.

Les deux études montrent que la présence de traits mesurables est essentielle pour un criblage médicamenteux réussi. Dans le cas de la SLA, les vers ont montré des signes clairs de paralysie après avoir été exposés à une certaine condition, tandis que les vers PMM2-CDG ont présenté des changements notables dans la taille de la portée.

#Phénotypage de haute capacité pour de meilleures mesures

Comme la plupart des maladies génétiques rares touchent le système nerveux, de nombreuses mutations peuvent ne pas provoquer de changements marqués dans les traits visibles ou le mouvement lors des tests sur des vers. Pour résoudre ce problème, des techniques de phénotypage à haute capacité qui mesurent divers traits simultanément peuvent aider à identifier des différences subtiles qui risqueraient d'être manquées.

Des recherches récentes ont utilisé l'imagerie à haut débit et le phénotypage quantitatif pour évaluer une grande variété de souches de C. elegans avec des mutations liées à des maladies humaines. L'étude a révélé que la plupart de ces souches mutantes présentaient des différences détectables par rapport aux vers normaux dans au moins un trait physique ou comportemental. Cette découverte souligne l'importance d'utiliser une approche multidimensionnelle pour mesurer les changements.

#Développer un panel diversifié de modèles de maladies

Créer un grand nombre de modèles de maladies nécessite une approche systématique pour connecter les cartes génétiques des humains et des organismes modèles. En échantillonnant les informations génétiques des deux espèces, les chercheurs peuvent identifier des connexions utiles. Un projet spécifique visait à accélérer le mapping des gènes de C. elegans sur la base des données existantes sur les maladies humaines. Les chercheurs ont filtré une base de données de similarités entre les gènes humains et C. elegans en utilisant des critères spécifiques afin de se concentrer sur un ensemble de gènes liés aux fonctions neurologiques et musculaires.

De cet effort, les chercheurs ont identifié 25 gènes chez C. elegans qui correspondaient à diverses maladies rares chez les humains. Chaque gène sélectionné avait un degré élevé de similarité avec son homologue humain, et ces gènes ont été confirmés comme étant impliqués dans de nombreux troubles génétiques affectant le système nerveux et les muscles.

#Diversité phénotypique parmi les modèles de maladies

La prochaine étape a été d'examiner les effets des mutations dans ces gènes choisis sur C. elegans. Les chercheurs ont constaté que beaucoup de ces mutations provoquaient des changements physiques et comportementaux notables chez les vers, leur permettant d'évaluer les différences dans des traits comme la forme, le mouvement et la posture.

Par exemple, des mutations dans des gènes spécifiques liés à un groupe de troubles appelés ciliopathies ont provoqué des changements distincts de comportement et de forme corporelle chez les vers. Les ciliopathies peuvent entraîner une gamme de symptômes, y compris des troubles cognitifs et une dysfonction rénale. Les changements observés dans le comportement des vers ont fourni des aperçus précieux sur la façon dont de telles mutations pourraient affecter les humains.

#Repositionnement de médicaments et criblage de traitements candidats

Avec un panel de modèles C. elegans établi, les chercheurs ont exploré les opportunités de repositionnement de médicaments en testant des médicaments déjà approuvés par la FDA. Ils ont choisi un modèle d'une déficience génétique spécifique et se sont concentrés sur l'identification de traitements qui pourraient améliorer les symptômes comportementaux des vers.

En utilisant une technique de suivi minutieuse mesurant des traits clés tels que la courbure et la vitesse, les chercheurs ont réalisé des expériences de criblage de médicaments. Ils ont trouvé plusieurs composés qui pouvaient sauver les symptômes comportementaux des souches mutantes, ce qui a conduit à l'identification de candidats prometteurs pour des tests supplémentaires.

#Comprendre les effets secondaires et confirmer les résultats

Lors des tests de confirmation des effets des médicaments, les chercheurs ont également évalué les éventuels effets secondaires pouvant découler des traitements. Ils ont découvert que certains composés produisaient des effets secondaires significatifs, tandis que d'autres, comme le liranaftate et l'atorvastatine, montraient des effets favorables sur les vers avec des effets secondaires minimes.

Ces résultats soulignent l'importance d'évaluer non seulement les effets principaux des traitements, mais aussi les éventuelles conséquences négatives. L'approche utilisée dans ces études aide à affiner les candidats traitements pour une évaluation clinique ultérieure.

#Élargir l'approche pour les nouvelles maladies génétiques

Le rythme croissant de découverte de nouvelles maladies génétiques représente un défi pour la recherche et le traitement. À mesure que le nombre de maladies augmente, les méthodes traditionnelles de développement de médicaments peuvent ne pas suivre le rythme. Cette réalité nécessite l'adoption de stratégies nouvelles qui peuvent efficacement cribler et identifier des traitements potentiels pour une large gamme de troubles génétiques.

Utiliser des outils comme la technologie CRISPR et les méthodes de criblage à haut débit sur des organismes modèles comme C. elegans peut accélérer le développement de nouveaux modèles de maladies et le criblage médicamenteux. Ces innovations pourraient améliorer les chances de découvrir des traitements efficaces pour les maladies rares et apporter de l'espoir à ceux qui en sont touchés.

#Conclusion

L'utilisation d'organismes modèles tels que C. elegans pour comprendre les maladies génétiques rares a montré un potentiel considérable. En créant un panel diversifié de modèles de maladies et en employant des techniques pour mesurer les traits comportementaux, les chercheurs peuvent obtenir des informations importantes sur les effets de mutations génétiques spécifiques.

De plus, la possibilité de repositionner des médicaments existants constitue une voie viable pour trouver des traitements efficaces. Bien que des défis demeurent pour traduire les résultats des organismes modèles aux humains, l'approche systématique d'identification des traitements candidats continue d'évoluer, offrant de nouvelles voies pour répondre aux besoins non satisfaits des patients souffrant de maladies génétiques rares.