L'impact de la nicotine sur les cellules souches intestinales et le risque de cancer

Les cellules souches sont des cellules spéciales dans notre corps qui peuvent se transformer en différents types de cellules et aider à construire des tissus et des organes. En vieillissant, ces cellules souches peuvent commencer à mal fonctionner, entraînant des problèmes comme la dysfonction des organes et le cancer. Dans les intestins, un type spécifique de cellule souche appelé Cellules souches intestinales (ISCs) joue un rôle clé dans le maintien de la santé de la muqueuse intestinale. Ces cellules travaillent en étroite collaboration avec les cellules Paneth voisines, qui les soutiennent. Les ISCs les plus courants dans l'intestin ont une protéine spéciale appelée Lgr5. Ces ISCs Lgr5+ aident à garder l'intestin en bonne santé et peuvent aussi être impliquées dans le développement de croissances précancéreuses quand elles commencent à mal fonctionner.

Un facteur qui peut affecter ces cellules souches est la Nicotine, la substance addictive présente dans les cigarettes. Des recherches ont montré que fumer, avec l'obésité et l'alimentation, peut augmenter le risque de cancer colorectal. La nicotine est bourrée de composés nuisibles, dont certains peuvent provoquer des mutations dans des gènes qui normalement aident à prévenir le cancer. Même si la nicotine n'est pas généralement vue comme un déclencheur direct du cancer, elle peut créer des conditions qui favorisent le développement du cancer. Pourtant, on ne sait pas grand-chose sur la manière dont la nicotine affecte les ISCs et leur rôle dans la croissance des tumeurs.

Dans cet article, nous allons examiner comment la nicotine impacte les ISCs et découvrir les voies biologiques qui pourraient être impliquées. Notre but est de mieux comprendre comment la nicotine influence la croissance et le comportement de ces cellules souches, ce qui pourrait informer de nouvelles façons de traiter le cancer colorectal lié au tabagisme.

#Effets de la nicotine sur les cellules souches intestinales

Nous avons réalisé des expériences pour observer comment la nicotine affecte les ISCs à l'extérieur du corps (ex vivo) et à l'intérieur d'organismes vivants (in vivo). Nous avons constaté que lorsque nous avons traité des souris avec de la nicotine, il y avait une augmentation du nombre d'ISCs dans leurs intestins. Plus précisément, en examinant l'intestin grêle des souris exposées à la nicotine, nous avons remarqué que la longueur des projections en forme de doigts (villosités) diminuait, tandis que la taille des parties plus profondes (cryptes) restait inchangée. Cette réduction de la longueur des villosités était associée à une baisse du nombre de cellules intestinales complètement développées.

Notre analyse a examiné le nombre de cellules en division active dans les cryptes intestinales. Les résultats ont montré que la nicotine augmentait le nombre de ces cellules divisant, suggérant que la nicotine encourage la prolifération des ISCs. Cela a été confirmé par des expériences supplémentaires, qui ont montré des nombres plus élevés de certains types d'ISCs chez les souris traitées à la nicotine. En revanche, le nombre de cellules Paneth, qui soutiennent les ISCs, n'a pas changé après l'exposition à la nicotine. Cette découverte suggère que la nicotine favorise la croissance des ISCs sans affecter leur environnement de soutien.

#Nicotine et formation d'Organoïdes intestinaux

Ensuite, nous avons exploré comment la nicotine influence la croissance des organoïdes intestinaux, qui sont de petites versions simplifiées du tissu intestinal créées en laboratoire. Nous avons traité des échantillons de cryptes intestinales avec différentes concentrations de nicotine et avons remarqué que les composés nicotiniques favorisaient la croissance des organoïdes. Cependant, un composé apparenté appelé cotinine, qui est un produit du métabolisme de la nicotine, n'avait pas le même effet.

Pour comprendre comment les ISCs interagissent avec les cellules Paneth, nous avons cultivé les deux types de cellules ensemble et avons remarqué que les ISCs des souris traitées à la nicotine formaient plus de colonies d'organoïdes comparées à celles des souris témoin. Bien que les cellules Paneth n'aient pas montré de changements significatifs dans leur capacité à former des organoïdes, les résultats ont clairement démontré que la nicotine impacte directement les ISCs.

#Mécanismes derrière l'effet de la nicotine

Pour découvrir comment la nicotine influence la croissance des ISCs, nous avons examiné son interaction avec un type de récepteur connu sous le nom de récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChRs). La nicotine se lie à ces récepteurs, ce qui peut déclencher diverses voies de signalisation cellulaire. Nous avons utilisé des bloqueurs spécifiques pour explorer ces voies, et lorsque nous avons bloqué les nAChRs, la formation d'organoïdes induite par la nicotine a disparu, indiquant leur rôle crucial dans ce processus.

Nous avons découvert que la nicotine a une forte affinité pour un sous-type particulier de nAChR, à savoir le α7-nAChR. Nous avons trouvé que le traitement à la nicotine augmentait les niveaux de ce récepteur dans les ISCs. Pour confirmer son rôle, l'application d'un composé spécifique au α7-nAChR a amélioré la croissance des organoïdes, tandis que le blocage de ce récepteur bloquait les effets de la nicotine. Cela indique que le α7-nAChR est essentiel pour l'action de la nicotine sur les ISCs.

#Interaction de la nicotine avec les voies de signalisation Hippo et Notch

Nous avons ensuite examiné les voies de signalisation activées par la nicotine. Une voie importante est la voie Hippo-YAP/TAZ, qui est connue pour réguler la croissance cellulaire et la taille des organes. La nicotine semble activer cette voie dans les ISCs, conduisant à une augmentation de l'auto-renouvellement et de la prolifération. Nous avons testé cela en utilisant des inhibiteurs qui bloquent des composants spécifiques de la voie, et avons constaté que lorsque nous inhibions certaines protéines, cela arrêtait complètement la formation d'organoïdes provoquée par la nicotine.

De plus, nous avons examiné la voie de signalisation Notch, qui joue également un rôle dans la croissance et la différenciation des cellules. Tout comme la voie Hippo, nous avons trouvé que la nicotine stimulait la signalisation Notch dans les ISCs. L'interaction entre les voies Hippo et Notch pourrait créer une boucle de rétroaction positive qui renforce encore la croissance des ISCs en réponse à la nicotine.

#Inhibition des effets de la nicotine in vivo

Pour valider davantage nos résultats, nous avons réalisé des études supplémentaires chez des souris vivantes. Nous avons utilisé un médicament qui bloque la voie de signalisation Notch et observé son impact sur l'expansion des ISCs chez les souris traitées à la nicotine. Ce traitement a réussi à réduire l'augmentation des nombres d'ISCs, confirmant l'importance de la voie Notch dans la médiation des effets de la nicotine.

Nous avons également examiné comment l'expansion des ISCs induite par la nicotine pourrait contribuer au développement de tumeurs. Nous avons utilisé un type spécial de souris génétiquement modifiées qui sont prédisposées à développer des tumeurs intestinales. Nous avons constaté que lorsque ces souris étaient exposées à la nicotine, elles développaient plus de tumeurs comparées aux souris témoins. Pour voir si le blocage de la signalisation Notch pouvait prévenir la croissance des tumeurs, nous avons traité les souris exposées à la nicotine avec l'inhibiteur Notch et avons observé une diminution de la taille et du nombre des tumeurs, renforçant l'idée que les voies de signalisation activées par la nicotine sont cruciales pour la formation de tumeurs.

#Conclusion

Notre recherche montre que la nicotine augmente la population et l'activité des cellules souches intestinales grâce à l'activation spécifique de récepteurs, entraînant des changements dans des voies de signalisation critiques comme Hippo et Notch. Ces voies non seulement soutiennent la croissance des ISCs mais pourraient aussi favoriser la formation de tumeurs dans l'intestin. Comprendre comment la nicotine influence le comportement de ces cellules souches éclaire les mécanismes derrière l'augmentation du risque de cancer chez les fumeurs.

Pour l'avenir, cibler le α7-nAChR, la voie Hippo-YAP/TAZ et la voie de signalisation Notch pourrait offrir de nouvelles stratégies pour prévenir ou traiter le cancer colorectal lié au tabagisme. Cette ligne de recherche ouvre la porte au développement de thérapies potentielles qui pourraient aider à combattre les effets nocifs de la nicotine sur la santé intestinale et le développement du cancer.