Nouveaux traitements pour la sepsie grâce à la recherche sur les poissons-zèbres
Les chercheurs utilisent des modèles de poissons zèbres pour identifier des médicaments prometteurs pour le traitement de la septicémie.
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L'augmentation des bactéries qui résistent à plusieurs antibiotiques est un problème sérieux à l'échelle mondiale. Ce truc crée des défis pour les hôpitaux partout et menace surtout le traitement des Infections chez les soldats blessés au combat. Ces infections peuvent rapidement s'aggraver et mener à une condition dangereuse appelée septicémie, qui peut se développer dès trois jours après une blessure. Des données de l’armée américaine montrent que des milliers d'hospitalisations pour septicémie ont eu lieu sur plusieurs années, avec des taux de mortalité plus élevés chez les patients avec des infections liées au combat par rapport à ceux sans septicémie.
Pour faire face à ce problème, des chercheurs travaillent sur des médicaments qui peuvent aider à traiter la réponse souvent néfaste du corps aux infections, en plus des antibiotiques traditionnels. La septicémie se produit quand la réponse du corps à l'infection se dérègle, entraînant une défaillance des organes majeurs. Le besoin de meilleurs traitements pour la septicémie est urgent car de nombreux patients font face à des taux de mortalité élevés, montrant que les options actuelles ne suffisent pas. Des petits médicaments qui peuvent aider à contrôler les réactions du corps aux infections bactériennes pourraient être cruciaux pour prévenir ou traiter la septicémie.
Un gros obstacle pour trouver de nouveaux traitements contre les infections et la septicémie, c'est que les méthodes de test actuelles sont limitées. Beaucoup de modèles existants ne prédisent pas bien les résultats ou coûtent trop cher à utiliser. Cependant, utiliser des poissons zèbres comme modèle peut être bénéfique. Les poissons zèbres aident les chercheurs à étudier les effets des médicaments sur des organismes vivants tôt dans le processus de découverte de médicaments. Ils peuvent montrer si les médicaments fonctionnent, sont toxiques ou ont des effets secondaires indésirables. Comme les poissons zèbres partagent beaucoup de similitudes génétiques avec les humains, ils peuvent donner des infos précieuses sur comment les traitements potentiels pourraient fonctionner chez les gens.
Les poissons zèbres comme outil de recherche
Les poissons zèbres sont idéaux pour étudier les infections bactériennes et la septicémie car ils peuvent activer leur Système immunitaire quelques jours après l'éclosion. Ce système immunitaire partage beaucoup de caractéristiques avec celui des humains. Les poissons zèbres sont souvent utilisés dans des études sur les infections impliquant diverses bactéries nuisibles qui préoccupent le personnel militaire. L'interaction entre les bactéries et la réponse immunitaire chez les poissons zèbres peut imiter ce qui se passe chez les humains.
Les chercheurs ont déjà observé des symptômes similaires chez les poissons zèbres et les humains lors de septicémie. Par exemple, les poissons zèbres montrent des réponses inflammatoires désordonnées et un gonflement, tout comme les humains lorsqu'ils développent une septicémie. Des études ont montré que certains médicaments peuvent être testés rapidement dans des modèles de poissons zèbres, menant à des candidats prometteurs pour des tests ultérieurs.
Objectifs et méthodologie de recherche
Le principal objectif de cette recherche était de créer et d'améliorer un modèle de poissons zèbres pour tester de nouveaux médicaments potentiels pour traiter la septicémie. La première étape a consisté à optimiser les conditions sous lesquelles les poissons zèbres seraient testés pour l'activité des médicaments. Les chercheurs ont choisi différents composants bactériens connus pour causer la septicémie et ont examiné comment les poissons zèbres réagissaient à ces défis.
Un focus particulier était sur la manière de mesurer précisément les effets des médicaments. Ils ont examiné les taux de mortalité, les symptômes physiques comme le gonflement et d'autres marqueurs réactifs chez les poissons zèbres. Grâce à ces méthodes, ils ont voulu identifier des médicaments candidats qui pourraient contrer efficacement les effets néfastes de la septicémie.
L'étude a commencé avec des poissons zèbres élevés dans des conditions contrôlées. Les poissons ont été observés et testés suivant des lignes directrices établies pour garantir un traitement éthique. Les embryons de poissons zèbres ont été traités avec des produits chimiques spécifiques pour bloquer la pigmentation, permettant une meilleure visibilité pour les tests.
Les chercheurs ont ensuite mis en place divers tests. Ils ont exposé les poissons zèbres à différents composants bactériens et ont observé leurs réactions. Cela incluait la mesure des taux de mortalité et des signes de dommages causés par l'exposition bactérienne. Ils ont enregistré les réactions sur 24 heures pour voir comment leur état changeait au fil du temps.
Dépistage des médicaments
Après avoir créé le modèle de poissons zèbres, la prochaine étape était de dépister des médicaments. Les chercheurs ont sélectionné un ensemble de composés de bibliothèques existantes qui avaient été approuvés pour d'autres usages médicaux. Leur but était de trouver des médicaments qui pourraient réduire les effets néfastes de la septicémie dans le modèle de poissons zèbres.
Le processus de dépistage initial a identifié plusieurs médicaments prometteurs réduisant la mortalité et d'autres symptômes liés à la septicémie. Parmi les milliers de composés testés, beaucoup ont montré des effets significatifs dans le modèle de poissons zèbres. Les chercheurs se concentraient particulièrement sur des médicaments qui pouvaient soit protéger les poissons zèbres de la mortalité, soit atténuer l'inflammation.
Après avoir identifié des candidats prometteurs, des tests supplémentaires ont été réalisés sur ces médicaments pour confirmer leur efficacité. Les médicaments les plus performants ont été réévalués dans des conditions plus contrôlées, et leur efficacité a été soigneusement mesurée face à une exposition bactérienne sévère.
Confirmation de l'efficacité des médicaments
Pour confirmer les candidats les plus prometteurs, des expériences supplémentaires ont été menées. Les chercheurs ont affiné leur processus de test de médicaments, en utilisant des poissons zèbres légèrement plus âgés, qui ont des systèmes organiques plus développés. Ce niveau de maturité a aidé à fournir des résultats plus clairs concernant l'efficacité des médicaments.
Dans ces tests, des concentrations spécifiques de médicaments ont été appliquées en conjonction avec l'exposition bactérienne. L'objectif était de déterminer la meilleure dose nécessaire pour obtenir une protection significative contre les effets néfastes de la septicémie. Les chercheurs ont surveillé de près les poissons zèbres pour suivre tout changement dans leur état de santé.
Beaucoup des médicaments testés ont montré des niveaux de succès variés, avec quelques-uns démontrant des effets protecteurs remarquables contre les symptômes de septicémie. Certains médicaments ont complètement prévenu la mort et d'autres symptômes sévères chez les poissons zèbres exposés à des bactéries problématiques.
Observation des effets secondaires
En plus d'évaluer l'efficacité des médicaments, les chercheurs voulaient comprendre les effets secondaires potentiels. Ils ont réalisé des tests neurocomportementaux, qui aident à identifier si l'un des candidats a causé des changements indésirables dans le mouvement ou le comportement. Cette étape est cruciale car elle indique si les médicaments pourraient être utilisés en toute sécurité sans nuire aux comportements normaux des poissons.
Ces tests ont impliqué d'exposer les poissons zèbres à des conditions de lumière et d'obscurité pour mesurer leurs réponses. Les différences dans les schémas de mouvement dans ces conditions pouvaient signaler qu'un médicament pourrait causer des effets indésirables.
Résultats clés
Les résultats de cette recherche ont conduit à l'identification de plusieurs candidats médicaments prometteurs qui pourraient potentiellement être utilisés pour traiter la septicémie. Parmi eux, il y avait des médicaments qui avaient été utilisés auparavant pour d'autres conditions médicales, montrant la polyvalence des composés existants. Beaucoup des meilleurs médicaments ont montré une forte efficacité contre les symptômes de la septicémie chez les poissons zèbres, offrant l'espoir que des résultats similaires pourraient être obtenus chez les patients humains.
Ces traitements potentiels ciblent différents chemins dans le corps. Certains agissent sur les réponses inflammatoires, tandis que d'autres influencent le comportement du système immunitaire. Notamment, beaucoup des médicaments efficaces partageaient un mécanisme d'action commun, mettant potentiellement en lumière un chemin critique qui pourrait être exploré davantage pour le traitement de la septicémie.
Implications pour la recherche future
Les résultats de la recherche sur le modèle de poissons zèbres indiquent que de nouveaux candidats médicaments pourraient mener à de meilleurs traitements pour les infections liées au combat et d'autres types de septicémie. La polyvalence de l'utilisation des poissons zèbres présente un avantage significatif, permettant des tests et des dépistages plus rapides par rapport aux modèles mammifères traditionnels.
Pour l'avenir, ces candidats médicaments devront subir des tests supplémentaires dans des systèmes plus complexes semblables à ceux des humains, comme des modèles de souris, avant toute application clinique potentielle. L’exploration continue des voies identifiées pourrait en dire plus sur la manière dont la septicémie se développe et comment mieux la contrer.
Conclusion
Le modèle de poissons zèbres s'avère être un outil inestimable dans la lutte contre la septicémie et les infections graves. En identifiant de nouveaux candidats médicaments et en les testant efficacement, les chercheurs ouvrent la voie à des avancées potentielles dans les options de traitement. L'accent continu sur ce domaine de recherche est essentiel, surtout face au défi croissant posé par les bactéries résistantes aux antibiotiques.
Les découvertes faites grâce à cette recherche soulignent non seulement l'importance de modèles de test innovants mais aussi le potentiel de réutiliser des médicaments existants pour de nouvelles applications. Au fur et à mesure que d'autres études se poursuivent, l'espoir est que des traitements plus efficaces pour la septicémie soient développés, améliorant les résultats pour les personnes aussi bien dans les environnements militaires qu'au-delà.
Titre: Identification of potential sepsis therapeutic drugs using a zebrafish rapid screening approach
Résumé: In the military, combat wound infections can progress rapidly to life-threatening sepsis. Discovery of effective small molecule drugs to prevent and/or treat sepsis is a priority. To identify potential sepsis drug candidates, we used an optimized larval zebrafish model of endotoxicity/sepsis (Philip et al., 2017) to screen commercial libraries of U.S. Food and Drug Administration (FDA)- approved drugs and other active pharmaceutical ingredients (API) known to affect pathways implicated in the initiation and progression of sepsis in humans (i.e., inflammation, mitochondrial dysfunction, coagulation, and apoptosis). We induced endotoxicity in 3- and 5-day post fertilization larval zebrafish (characterized by mortality and tail fin edema (vascular leakage)) by immersion exposure to Pseudomonas aeruginosa 60 g/mL lipopolysaccharide (LPS) for 24 hours, then screened for the rescue potential of 644 selected drugs simultaneously with LPS at 10 M. After LPS exposure, we used a neurobehavioral assay (light-dark test) to further evaluate rescue from endotoxicity and to determine possible off-target drug side effects. We identified 29 drugs with > 60% rescue of tail edema and mortality. Three drugs (Ketanserin, Tegaserod, and Brexpiprazole) produced 100% rescue and did not differ from the controls in the light-dark test, suggesting a lack of off-target neurobehavioral effects. Further testing of these three drugs at a nearly 100% lethal concentration of Klebsiella pneumoniae LPS (45 g/mL) showed 100% rescue from mortality and 88%-100% mitigation against tail edema. The success of the three identified drugs in a zebrafish endotoxicity/sepsis model warrants further evaluation in mammalian sepsis models.
Auteurs: Mark W Widder, C. Carbaugh, W. van der Schalie, R. Miller, L. Brennan, A. Moore, R. Campbell, K. Akers, R. Ressner, M. Martin, M. Madejczyk, B. Dancy, P. Lee, C. Lanteri
Dernière mise à jour: 2024-10-14 00:00:00
Langue: English
Source URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.09.617431
Source PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.09.617431.full.pdf
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