Réarranger les gènes : L'avenir de la levure synthétique

Ces quinze dernières années, la Génomique synthétique a fait des progrès de ouf pour créer et modifier le patrimoine génétique des organismes. Les scientifiques sont passés de la simple assemblage de génomes à les bidouiller pour changer comment les organismes se comportent et grandissent. Ce chemin a aussi intégré des projets ambitieux comme la création de levures synthétiques - un type de champignon souvent utilisé en recherche car il s’adapte bien aux techniques de labo.

#C'est quoi la génomique synthétique ?

La génomique synthétique consiste à créer ou modifier des génomes - l’ensemble complet des gènes d’un organisme. C'est un peu comme rebrancher un smartphone pour ajouter de nouvelles fonctionnalités. Les scientifiques dans ce domaine cherchent à créer des organismes avec des traits ou des capacités spécifiques en éditant leurs instructions génétiques. Ça se fait grâce à des techniques comme l’édition de gènes, la synthèse de gènes et l'assemblage modulaire. Les scientifiques adorent tatillonner avec les codes génétiques, un peu comme des gamins avec des blocs de construction, pour voir ce qui se passe quand ils réarrangent les pièces.

#Le projet de génome de levure synthétique

Un projet notable dans ce domaine est le projet de génome de levure synthétique (Sc2.0), qui est presque fini après plusieurs années d’efforts. Ce projet vise à créer une souche de levure avec des chromosomes synthétiques. Les scientifiques ont été occupés à terminer ces chromosomes synthétiques et à les fusionner en une seule souche de levure. L’idée est de concevoir ces génomes pour qu’ils ressemblent moins à leurs homologues naturels et plus à un gadget sur mesure qui fait ce qu’on veut.

Cependant, jusqu’ici, la plupart de cette créativité génétique a été limitée. Même quand les scientifiques créaient des génomes synthétiques, ils gardaient souvent la même organisation génétique que dans la nature. Donc, bien que les résultats étaient synthétiques, ils n’étaient pas radicalement différents de ce qui existait déjà.

#Pourquoi réorganiser les gènes est important

Alors que les scientifiques développent des génomes complètement synthétiques, ils veulent penser en dehors des sentiers battus. Ils souhaitent organiser les gènes sur les chromosomes en modules fonctionnels qui peuvent être construits sur mesure à partir de parties d’ADN basiques. Ça veut dire qu’ils cherchent des moyens de disposer les gènes pour maximiser leur fonctionnement ensemble.

Pour faire ça, les chercheurs ont besoin de nouveaux outils et méthodes pour tester et voir comment différents agencements peuvent changer la performance des gènes, surtout en ce qui concerne leur expression et leur contribution à la santé et à la croissance globale de l’organisme.

#L’essor des modules de génomes synthétiques

Récemment, des chercheurs ont créé des modules de génomes synthétiques, particulièrement pour la levure. Ces modules synthétiques comprennent des groupes de gènes qui codent des fonctions spécifiques, aidant les chercheurs à comprendre comment changer les arrangements des gènes affecte leurs fonctions. En gros, ça va les aider à construire une meilleure levure.

#Qu'est-ce que les modules "défragmentés" ?

Le concept de modules "défragmentés" implique de relocaliser des gènes avec leurs éléments régulateurs (comme les interrupteurs "on" et "off") et de les relier ensemble. Pense comme déplacer des meubles dans une pièce - parfois, tout est juste mieux agencé quand c’est réorganisé.

#Modules refactorisés : le niveau supérieur

Pour aller encore plus loin, les chercheurs peuvent créer des modules "refactorisés". Ça veut dire qu’ils relocalisent les gènes et remplacent également leurs éléments régulateurs naturels par des versions synthétiques bien comprises. Ça leur donne une chance d’expérimenter comment l’expression des gènes contrôle la fonction du module, un peu comme essayer différentes lampes dans une pièce pour voir laquelle la rend plus cozy.

#Le système SCRaMbLE : un changement de jeu

Un outil excitant dans la boîte à outils est quelque chose appelé le système SCRaMbLE. Développé dans le cadre du projet Sc2.0, SCRaMbLE permet aux scientifiques de provoquer des réarrangements aléatoires dans le génome. En utilisant des sites spécifiques dans l’ADN, les scientifiques peuvent créer des changements comme des suppressions, des duplications et des inversions de gènes.

Ce système est comme un mélange génétique et donne aux chercheurs un moyen de générer de la diversité dans le génome de l’organisme. Mais il y a un hic - comme les changements générés par SCRaMbLE peuvent être aléatoires, il faut souvent plusieurs tours pour trouver les meilleurs résultats. Pense à ça comme essayer de trouver la meilleure chanson de karaoké : un round peut ne pas te mener au territoire de "A Star is Born", mais après plusieurs essais, tu pourrais juste toucher les notes hautes.

#La méthode MuSIC

Pour aider les chercheurs à maximiser les avantages du système SCRaMbLE, une méthode appelée cycle itératif de SCRaMbLE multiplex (MuSIC) a été développée. Cette méthode permet aux scientifiques de générer continuellement de la diversité génétique et de filtrer pour de meilleures caractéristiques. C'est un peu comme faire du shopping pour des vêtements - tu essaies plein de tenues différentes pour trouver celle qui te fait vraiment te sentir fabuleux.

#Défis de la sélection

Malgré ces développements excitants, il y a des défis. La plupart des méthodes actuelles pour sélectionner les changements dans les gènes ont tendance à être à faible débit. Ça veut dire qu'elles ne permettent pas un grand nombre de tests à la fois, ce qui rend ça un peu comme pêcher avec un petit filet. Les chercheurs doivent analyser une colonie à la fois, ce qui peut ralentir tout le processus.

En plus, certaines cellules d’une population ne sont même pas altérées par SCRaMbLE. Ces cellules non recombinées peuvent prendre de la place et des ressources qui pourraient aller à des échantillons plus prometteurs. C'est comme essayer de cuire des cookies mais finir avec quelques brûlés occupant la plaque.

#Le système de rapport ReSCuES : une solution

Pour résoudre ces problèmes, les chercheurs ont développé un système de rapport appelé ReSCuES. Ce système aide à sélectionner contre les cellules non recombinées en utilisant un astucieux truc génétique. C’est comme avoir un videur à une boîte de nuit qui ne laisse entrer que les cool kids - ou, dans ce cas, les bons constructs génétiques.

#Tester les modules synthétiques : l'exemple HIS

Pour voir à quel point ces nouveaux outils et méthodes fonctionnent, les chercheurs se sont concentrés sur la voie de biosynthèse de l'histidine dans la levure. Ils ont construit des modules de génome synthétiques qui comprenaient des gènes clés responsables de la production d'histidine, un acide aminé important. En examinant comment déplacer ces gènes affectait la croissance et la fonction, ils pouvaient obtenir des informations précieuses.

#L'expérience

Ils ont créé différents modules synthétiques en utilisant soit :

• Défragmentation : Déplacer des gènes avec leurs éléments régulateurs natifs.
• Refactoring : Déplacer juste les séquences codantes des gènes et remplacer les éléments régulateurs par des versions synthétiques.

Ensuite, ils ont testé chaque approche pour voir comment ça affectait la croissance de la levure dans des milieux dépourvus d'histidine. C'est comme essayer différentes recettes pour voir laquelle fait le meilleur gâteau.

#Les avantages de SCRaMbLE dans les tests

En utilisant le système SCRaMbLE, les chercheurs pouvaient mélanger les gènes au sein de ces modules synthétiques pour trouver des configurations optimales sous des conditions de croissance spécifiques. Ça augmente les chances de trouver des solutions qui améliorent les phénotypes, ou les traits observables, dans la levure.

#Le système de rapport SCOUT

Pour faciliter le processus de sélection, les chercheurs ont développé un autre outil appelé SCOUT (SCRaMbLE Continuous Output and Universal Tracker). SCOUT permet une isolation efficace des cellules qui ont probablement subi un mélange génétique utile. C’est comme utiliser un GPS pour trouver le meilleur chemin quand tu es perdu - guidant les chercheurs vers les résultats les plus prometteurs.

#Un aperçu des résultats

Une fois que les chercheurs ont eu les bons outils, ils ont mené une série de tests. Ils ont utilisé le tri de cellules activées par fluorescence (FACS) pour sélectionner les meilleures échantillons de levure qui avaient subi SCRaMbLE, puis ils les ont séquencés et analysés.

Leurs découvertes ont montré comment les réarrangements de gènes pouvaient améliorer certaines fonctions. Après avoir effectué plusieurs tours de SCRaMbLE, ils ont découvert que certaines configurations donnaient à la levure des capacités améliorées, leur permettant de prospérer dans des environnements où elles peinaient autrement.

Les chercheurs ont constaté que le premier tour de SCRaMbLE aboutissait souvent aux améliorations les plus spectaculaires. Mais les tours suivants avaient tendance à stagner, ce qui signifiait qu'ils atteignaient un maximum de performance local.

#SCRaMbLE itératif

Les chercheurs voulaient voir si réaliser SCRaMbLE plusieurs fois aboutirait à de meilleurs résultats. Donc, ils ont utilisé des méthodes de SCRaMbLE itératif sur un chromosome synthétique pour le découvrir. Ils ont soigneusement surveillé chaque tour et comparé les résultats, comme une course pour voir si une simple stratégie pouvait conduire à une meilleure finition.

Bien qu'ils aient constaté des améliorations, ils se sont également rendu compte qu'après un certain point - le quatrième ou cinquième tour - les gains étaient minimes. Cela a suggéré qu'il y a une limite à combien de réarrangements peuvent bénéficier à l'organisme sans le rendre moins viable.

#Conclusion : l'avenir de la génomique synthétique

Les avancées dans la génomique synthétique représentent une frontière passionnante dans la science. Avec des outils comme SCRaMbLE et SCOUT, les chercheurs font des progrès significatifs dans la manipulation du matériel génétique pour créer des organismes avec des traits souhaités. C’est un monde où les gènes peuvent être agencés comme des pièces de puzzle, et l'objectif est de trouver la pièce parfaite.

Bien que certains défis demeurent, les améliorations continues des méthodes et des technologies ouvrent la voie à l'avenir de la biologie synthétique. Alors que les chercheurs continuent de bidouiller avec les codes génétiques et de développer de nouveaux outils, les applications potentielles de la génomique synthétique sont vastes, allant des soins de santé à l'agriculture et au-delà.

Et qui sait ? Un jour, on pourrait avoir une souche de levure capable de brasser la bière parfaite toute seule ! Mais d’ici là, les scientifiques continueront d’expérimenter, de réarranger, et peut-être même de chanter - au moins dans le labo !