Le rôle complexe de LRRK2 dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble cérébral bien connu qui touche beaucoup de monde à travers le globe. C'est un peu comme avoir un corps au ralenti où les mouvements deviennent de plus en plus difficiles avec le temps, et ça peut aussi affecter la pensée et la mémoire. Chez les personnes atteintes de MP, certaines cellules nerveuses commencent à mourir, et il y a une accumulation d'une protéine appelée alpha synucléine qui s'accumule en petits amas connus sous le nom de corps de Lewy. Bien que la plupart des cas de MP apparaissent sans raison apparente (idiopathique), environ 5 à 10 % de ces cas sont héréditaires.

#Le gène LRRK2 : Le suspect habituel

Parmi les gènes liés à la MP, un se démarque : le gène LRRK2 situé sur le chromosome 12. La plupart du temps, les problèmes avec ce gène sont causés par des Mutations spécifiques, qui ressemblent à de petites fautes d'orthographe dans les instructions génétiques. Les mutations les plus courantes peuvent augmenter les chances de développer la MP plus tard dans la vie.

LRRK2, abréviation de Leucine Rich Repeat Kinase 2, est un acteur important dans la chimie du cerveau. Pense à lui comme un outil multifonction pour les cellules : il a des parties qui l'aident à accomplir diverses tâches, comme décomposer l'énergie et envoyer des signaux. Deux activités essentielles de LRRK2 sont les activités Kinases (pense à ça comme à des interrupteurs pour allumer des choses) et les activités GTPases (qui, c'est comme éteindre des choses).

Quand des mutations surviennent dans LRRK2, comme N1437H ou G2019S, ça dérègle son boulot. Au lieu de bien fonctionner, certaines de ces mutations rendent LRRK2 trop actif d'un côté et pas assez actif de l'autre. Ce déséquilibre peut engendrer des problèmes, y compris ceux vus dans la maladie de Parkinson.

#Le mystère des mutations de perte de fonction

Ce qui est vraiment intéressant, c'est la découverte de certaines mutations dans LRRK2 qui semblent le rendre moins efficace (mutations de perte de fonction ou LOF). Celles-ci ont été trouvées en regardant un tas de personnes pour voir si certains changements dans le gène LRRK2 avaient un lien avec la MP.

Étonnamment, ces mutations LOF ne semblent pas mener à la MP. En fait, il n'y a aucune preuve les liant à la maladie, même si elles réduisent les niveaux de la protéine LRRK2. C'est un peu comme avoir une voiture de secours qui ne fonctionne pas vraiment mais qui t’empêche aussi de trop accélérer.

#Tester les eaux : Expériences sur des cellules

Pour voir si certaines mutations de LRRK2 pourraient influencer son fonctionnement, les scientifiques utilisent des cellules spéciales appelées cellules HEK293T. Ces cellules sont comme des camions de livraison rapides dans le monde du labo. Elles peuvent être modifiées pour exprimer diverses formes de LRRK2, et les chercheurs peuvent observer leurs performances en réponse à différents traitements.

Ils ont créé des formes mutantes de LRRK2 en utilisant une méthode appelée mutagenèse dirigée, qui est juste un moyen sophistiqué de dire qu'ils ont ajusté le gène LRRK2 pour introduire des changements spécifiques. Puis, ils ont utilisé ces cellules pour voir ce qui se passait lorsqu'ils essayaient de stimuler l'activité de LRRK2 avec un produit chimique appelé LLOMe.

#Comprendre la liaison au GTP

En examinant LRRK2, un aspect clé est de savoir s'il peut se lier au GTP, ce qui est crucial pour son activité. Certaines mutations naturellement présentes ont empêché LRRK2 de se lier au GTP complètement. C'est comme essayer de démarrer ta voiture sans clé-rien ne se passe.

Dans les expériences avec les versions mutées de LRRK2, seule la version normale (WT) pouvait se lier au GTP, tandis que les autres n’y arrivaient pas. Cette incapacité à se lier au GTP a entraîné une diminution de l'activité kinase, ce qui signifie que ces versions mutées ne pouvaient pas activer d'autres protéines avec lesquelles elles étaient censées travailler, ce qui est dommage pour la cellule.

#La connexion kinase

Comme les fonctions de LRRK2 sont toutes interconnectées, les chercheurs ont voulu voir comment les mutants liés au GTP affectaient la fonction kinase. Ils ont examiné des protéines appelées Rab10 et Rab12, qui sont des acteurs cruciaux dans le transport cellulaire.

Les résultats ont montré que la plupart des mutants (K1347E et T1348P) avaient une activité kinase considérablement réduite. Étonnamment, le mutant K1347R a pu maintenir une certaine activité, ce qui était inattendu. C'est comme trouver un paresseux qui peut encore courir un peu.

#Visualiser l'action

En utilisant des techniques d'imagerie de pointe, les chercheurs ont aussi examiné à quel point ces variantes fonctionnaient à l'intérieur de la cellule. Ils ont trouvé que les variantes K1347 parvenaient encore à rejoindre les lysosomes (les poubelles de la cellule) tandis que les variantes T1348 n'y arrivaient pas.

Cela a suggéré que, bien que les mutants ne pouvaient pas se lier au GTP efficacement, ils avaient quand même des rôles fonctionnels dans la cellule. C'est un peu comme avoir une voiture qui ne roule pas bien mais qui peut quand même t'emmener au supermarché.

#Qu'est-ce que cela signifie ?

Alors, quelle est la vue d'ensemble ? Les mutations naturellement présentes à certains endroits du gène LRRK2 peuvent entraîner une perte de sa capacité à accomplir ses tâches. Bien que de nombreuses mutations soient connues pour augmenter l'activité de LRRK2 et potentiellement accroître le risque de Parkinson, ces mutations spécifiques semblent aller dans l'autre sens.

Aucune des mutations étudiées ne semblait causer directement de problèmes de santé, et cela laisse penser que la diversité génétique dans LRRK2 pourrait avoir des effets protecteurs. Cela pourrait signifier que certaines personnes pourraient être à l'abri de la MP, tandis que d'autres pourraient avoir une route semée d'embûches.

#Un tournant surprenant

Peut-être que la découverte la plus déroutante était que même si K1347R ne pouvait pas se lier efficacement au GTP, il montrait tout de même une certaine capacité à activer ses partenaires protéiques. Cette incongruité suggère qu'il y a plus de complexité dans le fonctionnement de LRRK2 que ce que l'on comprend actuellement. C'est un peu comme un magicien révélant un tour, pour découvrir qu'il y a un autre tour caché sous sa manche.

#Une dernière note

Dans ce jeu génétique en constante évolution, l'étude de LRRK2 et de ses mutations ouvre une porte vers une meilleure compréhension de la maladie de Parkinson. Bien que certains puissent penser que c'est une mauvaise main de cartes, cela pourrait aussi mener à des insights qui aideraient les chercheurs à tracer un chemin vers de nouveaux traitements.

Alors que la science continue sa quête de connaissances, on nous rappelle que même les plus petits changements dans notre code génétique peuvent avoir des impacts significatifs-parfois pour le meilleur, parfois pour le pire. Et qui sait ? Peut-être qu'un jour, nous aurons tous une clé pour déverrouiller les mystères de Parkinson, grâce à la curiosité et à la quête inflexible des scientifiques à travers le monde.