Los coronavirus interrumpen el transporte nuclear para evadir la respuesta inmune

Las proteínas y el ARN se mueven entre el núcleo y el citoplasma, lo cual es importante para muchas tareas en las células, como hacer funcionar los genes, enviar ARN afuera, convertir proteínas en sus formas activas y ayudar al cuerpo a luchar contra virus. Este movimiento ocurre a través de estructuras especiales conocidas como Complejos de poros nucleares (NPCs). Los NPCs son parte de un sistema que consiste en la envoltura nuclear, los complejos de poros nucleares en sí, y receptores de transporte que ayudan a mover moléculas. La membrana externa del núcleo se conecta al retículo endoplásmico (RE) y es algo similar a él. La membrana interna enfrenta el líquido dentro del núcleo y proporciona puntos para que el ADN y otras estructuras se adhieran.

El NPC controla lo que entra y sale del núcleo. Está hecho de alrededor de 30 proteínas llamadas Nucleoporinas, que juntas pesan aproximadamente 110 millones Da. La estructura del NPC tiene una parte central que es simétrica y rodea un canal de transporte. Algunas nucleoporinas se extienden desde esta parte central hacia el citoplasma, formando filamentos, mientras que las del lado nuclear crean una estructura en forma de cesta. Dentro del canal de transporte, nucleoporinas específicas ricas en aminoácidos específicos forman una malla. Esta malla actúa como un filtro para controlar el movimiento de carga, como proteínas y ARN, a través del NPC. Las proteínas que pesan más de 40 kDa necesitan receptores de transporte, como importina, para ayudarlas a cruzar al núcleo. Una pequeña proteína llamada Ran ayuda a regular este proceso cambiando de forma y controlando el ensamblaje y desensamblaje de los receptores de transporte y su carga.

Las investigaciones muestran que los cambios en el ciclo celular pueden afectar directamente cómo funcionan los NPCs. Cuando ciertas proteínas se modifican al agregar grupos fosfato, puede llevar a la descomposición del NPC. Algunas nucleoporinas se modifican durante el ciclo celular, especialmente en una fase específica, y este proceso es crucial para asegurar que los NPCs y la envoltura nuclear puedan reconstruirse correctamente. Dos fosfatasas, que son proteínas que eliminan grupos fosfato, son responsables de revertir estas modificaciones.

#Papel del NPC en la Respuesta Antiviral

El NPC es esencial para transportar moléculas de señalización importantes que ayudan al cuerpo a producir compuestos Antivirales, como los interferones (IFNs) y otras proteínas relacionadas. La vía de señalización para los IFNs de tipo I es una parte crítica de la defensa inicial del cuerpo contra los virus. Cuando se detecta un virus, un factor de transcripción llamado IRF3 se mueve al núcleo, donde desencadena la producción de IFNα/β. Estos interferones luego activan otras vías que resultan en la expresión de proteínas antivirales. Otro factor importante, NF-κB, también se mueve al núcleo en respuesta a señales virales. Este factor ayuda a producir varias proteínas proinflamatorias. Además, otras proteínas de señalización, como p38 MAPK, se mueven al núcleo para ayudar a manejar la inflamación y las respuestas al estrés. La capacidad del NPC para transportar estos factores es crucial para la respuesta inmune contra los virus.

#Entendiendo los Coronavirus

Los coronavirus son un grupo de virus ARN que representan amenazas significativas para la salud de los humanos y los animales. Tienen un genoma de ARN de cadena simple que varía en tamaño. La mayoría del genoma codifica proteínas necesarias para la replicación viral y las proteínas estructurales que componen el virus en sí. Algunos coronavirus causan enfermedades respiratorias severas, mientras que otros provocan síntomas más leves que parecen un resfriado común. En los animales, pueden causar enfermedades graves que afectan al ganado y la avicultura.

A pesar de los avances en los esfuerzos de vacunación, controlar las enfermedades causadas por coronavirus, especialmente en el ganado, sigue siendo un desafío debido a la aparición de nuevas variantes del virus. Por ejemplo, el virus responsable de la bronquitis infecciosa en pollos ha sido una amenaza persistente, mientras que otro virus que afecta a los cerdos puede llevar a altas tasas de mortalidad.

#Respuesta Inmune Retardada

Un problema común durante las infecciones causadas por coronavirus es una respuesta inmune retardada. Las investigaciones muestran que varias proteínas producidas por estos virus pueden obstaculizar el sistema inmunológico innato del cuerpo utilizando diferentes estrategias. Sin embargo, ha habido un examen limitado de cómo estos virus afectan el sistema responsable de transportar proteínas y ARN en las células. Estudios específicamente sobre los virus SARS-CoV y SARS-CoV-2 han mostrado que la proteína ORF6 de estos virus interactúa con receptores de transporte para evitar que importantes proteínas de señalización entren al núcleo.

#Investigando los Mecanismos

En este estudio, los investigadores utilizaron el virus de la bronquitis infecciosa (IBV) para investigar cómo los coronavirus interrumpen los sistemas de transporte del hospedador. Descubrieron que la infección por IBV provoca que ciertas proteínas necesarias para la importación nuclear se dispersen en el citoplasma, afectando la capacidad de los Factores de Transcripción para activar genes antivirales e inflamatorios. Se encontró que la proteína N de IBV juega un papel clave en este proceso al promover el movimiento de proteínas de señalización e inhibir su entrada al núcleo.

#Proteína N y su Papel

La proteína N de IBV fue identificada como un factor significativo involucrado en la interrupción del proceso de transporte nuclear. El estudio mostró que cuando las células eran infectadas con IBV, la proteína N podía alterar la distribución de varias nucleoporinas, impidiendo la importación nuclear de factores de transcripción cruciales involucrados en la respuesta antiviral. Este resultado destacó que la proteína N ayuda en la dispersión de nucleoporinas en el citoplasma, lo que lleva a una ruptura en la funcionalidad del complejo de poros nucleares e inhibe el transporte de factores de señalización clave al núcleo.

#Efecto en los Factores de Transcripción

La investigación buscó aclarar si la infección también afectaba a otros factores de transcripción involucrados en la respuesta inmune. Las pruebas mostraron que la infección por IBV bloqueó el movimiento de varios factores de transcripción, incluyendo IRF3, STAT1 y STAT2, al núcleo. Las células no infectadas lograron transportar estos factores de manera efectiva, mientras que en las células infectadas por IBV, estas proteínas de señalización se acumularon en el citoplasma.

#Fosforilación y sus Consecuencias

La investigación sobre los mecanismos subyacentes reveló que la proteína N era responsable de la fosforilación de nucleoporinas específicas. Esta modificación es esencial para su dispersión y para interrumpir la estructura del complejo de poros nucleares. El estudio mostró que los cambios en el estado de fosforilación de las nucleoporinas eran vitales para su función y capacidad de interactuar con los receptores de transporte. Además, el uso de inhibidores farmacológicos demostró que bloquear quinasas específicas podría revertir los efectos del virus sobre la dinámica del transporte nuclear.

#Interacción con Otras Proteínas

Además, se encontró que la proteína N de IBV interaccionaba con otras proteínas celulares, específicamente RACK1, que ayuda a transportar PKC activada (quinasa C). El estudio reveló que esta interacción era necesaria para la fosforilación de nucleoporinas y la perturbación general del sistema de transporte nuclear. RACK1 también facilitó la translocación de PKCα al citoplasma, lo que contribuyó aún más a la fosforilación y redistribución citoplasmática de nucleoporinas.

#Implicaciones para la Expresión de Genes Antivirales

Los hallazgos sugirieron que el desensamblaje del complejo de poros nucleares inhibía significativamente la transcripción de genes antivirales en respuesta a la infección. Los investigadores identificaron que varios coronavirus probablemente utilizan mecanismos similares para suprimir la respuesta inmune al interferir con el sistema de transporte nuclear. El resultado indica una estrategia conservada entre los coronavirus para aumentar su replicación en los organismos hospedadores.

#Conclusión

El estudio resalta la relación intrincada entre la proteína N del coronavirus y los componentes del sistema de transporte nuclear. A través de la interrupción del transporte nucleocitoplásmico, los coronavirus pueden evadir efectivamente la respuesta inmune del hospedador, lo que lleva a una replicación viral aumentada. Los hallazgos brindan información valiosa sobre posibles objetivos terapéuticos para combatir infecciones por coronavirus y subrayan la necesidad de más investigación sobre los mecanismos de evasión inmune viral. Al entender cómo estos virus manipulan los procesos celulares, podría ser posible desarrollar estrategias que podrían obstaculizar de manera más efectiva su capacidad de explotar la maquinaria celular del hospedador.