Perspectivas Genéticas en Enfermedades Neurodegenerativas

Las proteopatías son enfermedades relacionadas con el envejecimiento y que implican la acumulación de proteínas específicas en el cerebro. Estas proteínas se agrupan y crean estructuras dañinas en diferentes tipos de células. Algunas enfermedades neurodegenerativas pueden estar vinculadas a la misma proteína que forma estos grupos. Por ejemplo, una proteína llamada alfa-sinucleína (ɑS) puede dar lugar a la formación de cuerpos de Lewy (LBs) y otros agregados, que se ven en condiciones como la enfermedad de Parkinson (PD), demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y atrofia de sistemas múltiples (MSA). Muchos pacientes a menudo muestran signos de múltiples tipos de estas enfermedades al mismo tiempo, complicando aún más la situación.

Por ejemplo, un gran porcentaje de pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD) también muestra signos de cuerpos de Lewy. De hecho, más de la mitad de los casos de AD exhiben estas estructuras, y los signos habituales de AD, como las placas de amiloide y los ovillos de tau, también pueden encontrarse en DLB e incluso en un número notable de casos de PD. Esto crea un panorama complejo y plantea preguntas importantes: ¿Comparten estas enfermedades una causa biológica común? ¿Y hay factores de riesgo compartidos entre estas enfermedades relacionadas con proteínas?

#Perspectivas genéticas sobre las Sinucleinopatías

Variaciones raras en el gen responsable de ɑS, llamado SNCA, sugieren un terreno común entre las enfermedades vinculadas a esta proteína. En familias con formas genéticas de sinucleinopatías, como las causadas por mutaciones o duplicaciones en SNCA, pueden ocurrir diferentes resultados de enfermedad, desde PD hasta PDD o DLB, dentro de una misma familia.

Dos formas hereditarias específicas de sinucleinopatía vinculadas a mutaciones puntuales o duplicaciones en el gen SNCA muestran conexiones con los agregados proteicos vistos en PD y MSA. La investigación emergente respalda esta idea. Por ejemplo, las personas con mutaciones en el gen GBA1, que juega un papel en una vía genética diferente, enfrentan un mayor riesgo de PD y DLB, y hallazgos recientes sugieren conexiones con MSA también. A nivel de células cerebrales, las diversas sinucleinopatías pueden surgir de que diferentes regiones del cerebro sean más susceptibles al daño relacionado con ɑS.

Los estudios están mostrando que pueden existir diferentes formas de la proteína, y pacientes con mutaciones idénticas aún pueden exhibir presentaciones únicas de la enfermedad debido a otros factores, como el ambiente o el trasfondo genético. Esto refuerza que múltiples factores pueden contribuir a las características distintivas de estas condiciones.

#La complejidad de las patologías mixtas

La presencia de varios tipos de proteínas en el cerebro de pacientes con enfermedades neurodegenerativas puede señalar procesos de enfermedad superpuestos o una conexión subyacente compartida entre diferentes condiciones relacionadas con proteínas. Sin embargo, la conexión podría depender de signos claros de que los grupos de proteínas están presentes.

Varios estudios sobre estas enfermedades han generado resultados mixtos. No obstante, está surgiendo un patrón que muestra superposiciones genéticas entre condiciones neurodegenerativas, incluidas las sinucleinopatías. Por ejemplo, variaciones en el gen MAPT, conocido por su relación con enfermedades relacionadas con tau, también se pueden vincular a PD y DLB, mientras que otros genes como APOE y TMEM175 revelan riesgos compartidos entre AD y DLB.

Curiosamente, la presencia de formas anormales de proteínas puede llevar a una mayor toxicidad y agregación, sugiriendo que las interacciones entre ɑS, Aβ y tau podrían estar contribuyendo a los procesos generales de la enfermedad. La investigación sobre los vínculos entre estas proteínas está en curso, y aunque los estudios de laboratorio ofrecen pistas prometedoras, cómo se traducen estos hallazgos en contextos humanos reales sigue siendo una pregunta.

#Dos enfoques para entender las enfermedades neurodegenerativas

Los investigadores están usando dos métodos genéticos principales para desentrañar el funcionamiento complejo de las enfermedades neurodegenerativas: análisis genético humano y estudios utilizando organismos modelo. Los estudios más exhaustivos hasta la fecha sobre modificadores genéticos se han realizado usando levaduras. Allí, los investigadores evaluaron cómo la presencia de proteínas ɑS y Aβ afecta la salud celular. Al analizar casi todo el genoma de levadura junto con sus proteínas correspondientes, pudieron identificar formas en que genes específicos podrían influir en la toxicidad causada por estas proteínas.

Este modelo de levadura se considera relevante para la enfermedad humana ya que los genes identificados también están conectados a factores conocidos en AD y PD. A pesar de estos conocimientos, existe poco vínculo entre los efectos observados en el modelo de levadura y los efectos vistos con ɑS y Aβ en estudios humanos.

En genética humana, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han sido el método estándar utilizado para encontrar variantes comunes relacionadas con enfermedades. Estos estudios suelen centrarse en variantes que son comunes en poblaciones, pero tales variantes normalmente tienen efectos menores, lo que dificulta identificar sus roles. Para apuntar a variantes raras de manera efectiva, se necesitan cohortes más grandes. Estudios recientes han intentado reducir la búsqueda de estas variantes raras enfocándose en tipos específicos de cambios genéticos o funciones particulares.

En nuestro trabajo, buscamos ver si se podían establecer vínculos comunes entre los modificadores de ɑS y Aβ en relación a su papel en el riesgo de AD y PD. Realizamos un cribado de exoma dirigido de genes conectados a estas proteínas y también en genes de riesgo conocidos en un grupo de 496 pacientes diagnosticados con diferentes sinucleinopatías.

#Hallazgos de los cribados genéticos

Nuestros cribados genéticos dirigidos mostraron un enriquecimiento significativo de variantes raras no sinónimas en genes asociados con riesgos conocidos para PD, como GBA1 y LRRK2. Notablemente, también emergieron tres genes asociados con AD, mejorando la comprensión de los riesgos compartidos entre estas enfermedades. Después de la validación en conjuntos de datos independientes, surgió una fuerte asociación, particularmente para modificadores de Aβ en comparación con los modificadores de ɑS.

Este grupo de genes, junto con PSEN2, reveló conexiones con la regulación del Citoesqueleto de actina. Parece que una interrupción de este marco dentro de las neuronas es un factor importante en ambas enfermedades.

PSEN2 fue identificado como esencial para la supervivencia de neuronas, lo que se alinea con nuestros hallazgos que mostraron cómo su regulación a la baja llevó a niveles incrementados de SNCA. Esto señala un posible mecanismo donde mutaciones o deficiencias en PSEN2 podrían afectar la aparición de sinucleinopatías al alterar la expresión de ɑS.

#El papel del citoesqueleto de actina

El citoesqueleto de actina, que proporciona estructura a las células y juega un papel clave en su función, emergió como un punto focal entre muchos genes relacionados con PD y AD. Las interrupciones en esta estructura en neuronas pueden llevar a una cascada de efectos negativos, incluyendo funciones celulares deterioradas y aumentada neurotoxicidad vinculada a agregados de proteínas.

Nuestros hallazgos enfatizan que los genes reguladores de PSEN2 y actina se alinean bien con la patología observada en ambas, PD y AD. En neuronas donde PSEN2 está regulado a la baja, marcadores clave asociados con sinucleinopatía también aumentaron, señalando que estas vías están interconectadas.

#Modelos neuronales y observaciones

Para entender mejor estas relaciones, desarrollamos nuevos modelos de células madre que imitan la sinucleinopatía. Estos modelos nos permitieron examinar cómo las variaciones en la expresión de ɑS conducen a cambios celulares a lo largo del tiempo. Las observaciones iniciales mostraron que niveles aumentados de ɑS llevan a daño celular y muerte, lo que reafirma el vínculo entre esta proteína y el progreso de enfermedades neurodegenerativas.

Curiosamente, cuando la vía de señalización de RhoA se redujo en estos modelos, llevó a una caída en la estabilidad de la actina y aumentó los cambios patológicos en ɑS. Esto apoya la noción de que las interrupciones en la señalización de actina pueden desempeñar un papel vital en cómo se desarrollan las condiciones neurodegenerativas.

#Implicaciones para entender los mecanismos de la enfermedad

La investigación ha demostrado que muchas enfermedades neurodegenerativas no se ajustan a categorías tradicionales, ya que a menudo muestran signos mixtos de varias patologías. Esta complejidad sugiere que un enfoque más personalizado para categorizar estas enfermedades basado en la biología subyacente, en lugar de simplemente enfocarse en síntomas clínicos, podría ser beneficioso para desarrollar terapias dirigidas.

Nuestros hallazgos sugieren que entender las sutilezas de las variantes genéticas asociadas con proteopatías específicas puede ayudar a revelar nuevas vías comunes a múltiples enfermedades. Utilizar este enfoque podría llevar a una mejor identificación de factores de riesgo compartidos y, en última instancia, mejorar las estrategias terapéuticas.

#Conclusión

La intrincada relación entre proteínas amiloides y tau, el papel de los factores genéticos y cómo estos pueden afectar estructuras celulares como el citoesqueleto de actina subraya la complejidad de las enfermedades neurodegenerativas. A medida que la investigación continúa profundizando nuestro entendimiento, se hace más claro que una visión más integrada de los trastornos neurodegenerativos puede llevar a una mejor identificación de objetivos para la terapia.

Al centrarse en los fundamentos genéticos de estas enfermedades, así como en utilizar sistemas modelo para probar estas hipótesis, se pueden lograr avances hacia la comprensión de la interacción entre diferentes proteopatías. El objetivo de esta investigación es allanar el camino para intervenciones más efectivas en el manejo o la prevención de estas condiciones debilitantes.