Nuevas perspectivas sobre la ELA y las lesiones cerebrales

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad seria que afecta las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal. Causa una pérdida gradual del control muscular, lo que lleva a debilidad y, eventualmente, parálisis. Desafortunadamente, no hay tratamientos efectivos disponibles para la ELA en este momento.

#Causas de la ELA

La ELA ataca células nerviosas específicas conocidas como Neuronas Motoras. Cuando estas neuronas mueren, el cerebro no puede comunicarse con los músculos, lo que resulta en pérdida muscular. La muerte de estas células está relacionada con varios procesos dentro de la célula, como el manejo del ARN, cómo se descomponen las proteínas y la estabilidad de la estructura celular. Alrededor del 10% de los casos de ELA son heredados a través de genes familiares, mientras que los otros casos parecen surgir de una mezcla de genes y factores ambientales.

Un porcentaje significativo de personas con ELA también enfrenta otra condición llamada demencia frontotemporal (DFT). Esta condición afecta las partes del cerebro relacionadas con el pensamiento y el comportamiento, a menudo llevando a dificultades para hablar y planear. Un factor genético importante detrás de la ELA y la DFT es la repetición de una secuencia de ADN de seis letras que se encuentra en el gen C9orf72. Este cambio genético está presente en un número considerable de casos de ELA y DFT.

#Los efectos de la mutación C9orf72

Las personas con la mutación C9orf72 pueden mostrar una variedad de síntomas. Algunos pueden solo experimentar síntomas de ELA, otros pueden mostrar solo signos de DFT, y algunos pueden tener ambos. La edad en la que aparecen los síntomas también puede variar mucho, desde los 40 hasta los 90 años. En raras ocasiones, las personas con esta mutación pueden no mostrar síntomas en absoluto. La longitud de la secuencia de ADN repetida no se relaciona directamente con la gravedad de la enfermedad, lo que lo convierte en un área de estudio compleja.

#El papel de la Lesión Cerebral Traumática (LCT)

Un golpe en la cabeza o el cuerpo, conocido como lesión cerebral traumática (LCT), es otro factor relacionado con el riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas como la ELA y la DFT. La LCT es común, afectando a millones de personas cada año. Puede llevar a una variedad de síntomas, algunos de los cuales pueden durar mucho tiempo. Incluso las lesiones menores pueden causar problemas a largo plazo en el cerebro. Esto es evidente en una condición llamada encefalopatía traumática crónica (ETC), que surge de lesiones cerebrales repetidas.

Una conexión notable entre la LCT y la ELA/DFT es la presencia de TDP-43, una proteína que tiende a desarmarse y acumularse en los cerebros de las personas afectadas. Los errores en TDP-43 se encuentran en casi todos los casos de ELA y en un número significativo de casos de DFT. Agregaciones similares de esta proteína también se han notado en casos de LCT y ETC, lo que lleva a los investigadores a cuestionar si los procesos que causan problemas de TDP-43 en ELA y LCT están relacionados.

#Investigando la ELA C9orf72 y LCT

Para aprender más sobre los vínculos entre la ELA causada por la mutación C9orf72 y la LCT, los investigadores han desarrollado modelos de laboratorio utilizando células humanas. Estos modelos utilizan células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) derivadas de pacientes con ELA para crear neuronas motoras que pueden ser sometidas a lesiones controladas.

Los experimentos han mostrado que las neuronas motoras de individuos con la mutación C9orf72 son más propensas a dañarse por lesiones leves en comparación con neuronas de control. Cuando se sometieron a un trauma severo, estas neuronas no solo mostraron signos de degeneración, sino que también mostraron cambios en el comportamiento de la proteína TDP-43. Por otro lado, las neuronas de control no se vieron prácticamente afectadas por el mismo trauma.

#Cómo la lesión traumática afecta a las neuronas motoras

En estudios de laboratorio, los investigadores aplicaron lesiones leves y severas a neuronas cultivadas y observaron sus respuestas. Encontraron que mientras las neuronas de control generalmente mostraban resistencia al trauma, las neuronas motoras C9orf72 mostraron una caída significativa en la supervivencia tras una lesión severa. Parte de este daño podría mitigarse utilizando un tratamiento específico que apunte al cambio genético dañino, revelando posibles caminos para futuros tratamientos.

#Entendiendo TDP-43 y su papel

Cuando los investigadores examinaron el comportamiento de TDP-43 después de la lesión, descubrieron que en las neuronas motoras C9orf72, la proteína tendía a deslocalizarse o moverse fuera del núcleo en respuesta al trauma. Esta deslocalización no se observó en las neuronas de control. Además, la deslocalización de TDP-43 persistió durante un período prolongado en las neuronas C9orf72, sugiriendo un fallo para regresar a la función normal después de ser estresadas.

En contraste, las neuronas de control mostraron brevemente deslocalización de TDP-43 después de una lesión leve, pero volvieron a la normalidad en media hora. El problema prolongado en las neuronas C9orf72 indicó que la mutación afectó su respuesta a la lesión.

#El impacto de lesiones leves repetidas

Cuando los investigadores examinaron más a fondo los efectos de aplicar repetidamente lesiones leves en neuronas motoras C9orf72, notaron una tendencia preocupante. Después de una segunda lesión leve, la supervivencia de estas neuronas cayó significativamente. Este no fue el caso para las neuronas de control. El trauma repetido llevó a una deslocalización continua de TDP-43 y aumentó los niveles de escisión anormal de ciertos ARN mensajeros, indicando que los efectos de la lesión podían agravar la vulnerabilidad existente.

#Implicaciones para el tratamiento y la investigación futura

La investigación destaca la compleja relación entre factores genéticos e influencias ambientales en condiciones como la ELA. Entender cómo la LCT interactúa con mutaciones genéticas en la ELA puede abrir caminos para el tratamiento. El uso de modelos de iPSC ofrece una forma valiosa de estudiar estas interacciones y desarrollar posibles terapias.

Los investigadores reconocen que, aunque este estudio brinda información, también tiene limitaciones. Por ejemplo, centrarse únicamente en las neuronas motoras no aborda los roles de otros tipos de células afectadas por la LCT. Además, la naturaleza física de las lesiones traumáticas varía mucho, y diferentes tipos de trauma pueden causar diferentes respuestas en el sistema nervioso.

#Conclusión

Los hallazgos de esta investigación señalan la necesidad de explorar más a fondo los procesos que vinculan la ELA, particularmente los casos con la mutación C9orf72, con lesiones cerebrales traumáticas. Al comprender mejor estas relaciones, podemos trabajar hacia el desarrollo de medidas preventivas y tratamientos efectivos. La interacción entre factores genéticos y lesiones externas ilustra la complejidad de la ELA y los desafíos continuos que se enfrentan al abordar enfermedades neurodegenerativas.