La evolución de CD4 en primates y resistencia viral

Los virus de inmunodeficiencia simiana (SIV) son virus que infectan a monos y simios africanos. Causan infecciones duraderas en estos animales. Los científicos han encontrado anticuerpos de SIV en 45 especies diferentes de primates africanos. En 37 de estas especies, los investigadores han confirmado la exposición al virus al obtener al menos parte del material genético del virus. Hasta ahora, solo se dispone de información genética completa para 27 cepas diferentes de SIV. Cada cepa única se nombra usando "SIV" seguido de un código de tres letras que identifica la especie de primate de la que proviene. Por ejemplo, SIVcpz proviene de Chimpancés. Sorprendentemente, alrededor del 90% de las especies de primates en África están relacionadas con al menos un tipo de SIV.

El VIH-1, el virus que afecta a los humanos, no provino directamente de los monos. En cambio, surgió de SIV que infectaron a los grandes simios. El primer paso en este proceso fue cuando los SIV infectaron a los chimpancés. Este virus, llamado SIVcpz, se formó a través de la mezcla de varios SIV de monos que vinieron antes que los chimpancés. No sabemos con certeza si esta mezcla de virus ocurrió antes o después de que los chimpancés fueran infectados. Más tarde, el SIVcpz pasó de los chimpancés a los Gorilas, dando lugar a otra cepa conocida como SIVgor. Tanto los chimpancés como los gorilas han estado infectados con estos virus desde estos primeros eventos de spillover. Más tarde, los humanos se infectaron con SIV de chimpancés y gorilas en varias ocasiones, lo que llevó al virus VIH-1 que se ha propagado en todo el mundo, afectando a más de 80 millones de personas. Curiosamente, los bonobos, otro tipo de gran simio, y los orangutanes, que se encuentran en Asia, no portan SIV.

#Entendiendo el Papel del CD4

El CD4 es una proteína vital que actúa como una puerta de entrada para que los SIV y el VIH entren en las células de primates. Se encuentra en la superficie de las células T, donde se une a la proteína de superficie del virus, permitiendo que este entre. Para entender cómo el CD4 afecta qué virus pueden infectar a diferentes primates, es importante ver cómo ha cambiado con el tiempo. El CD4 ha evolucionado con un enfoque en mejorar la resistencia a la entrada viral. La mayoría de los cambios de secuencia en el CD4 están en la parte que interactúa con el SIV y el VIH.

Aunque los cambios genéticos del CD4 varían entre especies de primates, la mayoría de los cambios se han concentrado en el área que interactúa con los virus. Como resultado, diferentes especies de primates tienen proteínas CD4 que responden de manera diferente a varios virus.

#Enfoque de la Investigación en el Spillover del VIH-1

En este estudio, nos concentramos en un momento significativo en la historia del VIH-1: cuando el SIV saltó de los monos a los grandes simios. Primero, investigamos las formas tempranas de CD4 de alrededor del tiempo antes de que los chimpancés y gorilas fueran infectados. Descubrimos que estas formas tempranas podían soportar la entrada de muchos tipos diferentes de SIV que causaron la infección inicial en los simios. En contraste, el CD4 moderno de chimpancés y gorilas mostró una capacidad reducida para permitir que estos virus entraran, lo que corresponde con la selección natural favoreciendo formas de CD4 que resisten la infección.

A continuación, examinamos cómo el SIV se derramó de los chimpancés a los gorilas. Recopilamos secuencias del gen CD4 de 32 gorilas individuales y encontramos ocho variantes diferentes de la proteína CD4. Luego, probamos cómo reaccionaron estas variantes de CD4 al SIVcpz. Al hacer ligeras mutaciones en el CD4 de los gorilas, encontramos que estos cambios específicos ayudaron a reducir la posibilidad de entrada del SIV en las células de gorila. Nuestro análisis respalda la idea de que los gorilas están evolucionando proteínas CD4 que se vuelven más resistentes al SIV.

#La Evolución del CD4 en Simios

Comenzamos preguntándonos cómo era el CD4 en los simios antes de que los SIV comenzaran a infectarlos. Analizamos las secuencias del gen CD4 de varias especies de primates y reconstruimos las secuencias ancestrales del CD4 en puntos críticos de la evolución de los simios. Las secuencias de estos primeros antepasados eran muy vulnerables a la infección por SIV, lo que indica que las versiones modernas del CD4 ganaron resistencia con el tiempo.

Para explorar esto más a fondo, creamos líneas celulares estables que expresan diferentes proteínas CD4. Cuando infectamos estas células con varias cepas de SIVcpz, encontramos que las diferencias en las proteínas CD4 llevaron a variaciones significativas en su capacidad para soportar la entrada del virus. La mayoría de las proteínas CD4 modernas mostraron menos capacidad para permitir la entrada del SIV en comparación con sus contrapartes antiguas. Esto sugiere que la selección natural ha moldeado las proteínas CD4 en chimpancés y gorilas para volverse menos susceptibles al virus.

#Variantes de CD4 en Gorilas y sus Efectos

A continuación, nos enfocamos en examinar las variantes de CD4 encontradas en gorilas. Después de analizar los genes CD4 de 32 gorilas, encontramos muchas variaciones. Identificamos ocho versiones únicas de la proteína CD4, siendo una variante la más común. Las posiciones donde ocurrieron cambios en estas variantes estaban principalmente en la parte de la proteína CD4 que interactúa con el virus.

Una vez que establecimos las diversas variantes, probamos qué tan bien cada variante podía soportar la entrada de SIVcpz en las células. Encontramos diferencias sustanciales en cuán bien podía entrar el virus en las células dependiendo de la variante de CD4. De hecho, todas las variantes de CD4 de gorilas demostraron ser al menos tan resistentes a la infección como el CD4 humano.

#Cambios Específicos en el CD4 que Reducen la Entrada del SIV

Después de identificar las diferentes variantes de CD4 de gorilas, queríamos ver qué cambios específicos en la proteína llevaban a la resistencia contra el SIVcpz. Comenzamos con una variante particular que tenía un cambio en un sitio de glicosilación, que puede afectar cómo la proteína interactúa con el virus. Descubrimos que este cambio específico ayudaba a reducir la capacidad del virus para entrar en las células.

A continuación, analizamos cambios adicionales de aminoácidos en las otras tres posiciones variables dentro de la proteína CD4. Cada cambio mostró un fuerte efecto en cómo el CD4 podía bloquear la entrada del SIVcpz. Curiosamente, quedó claro que la resistencia no se debía solo a cambios individuales, sino que a menudo resultaba de la combinación de muchos cambios en la secuencia del CD4.

#La Influencia de la Selección Natural en el CD4

La selección natural influye en qué versiones de CD4 se encuentran comúnmente en poblaciones de gorilas y chimpancés, especialmente en relación con su exposición al SIV. Los alelos que son beneficiosos para combatir el virus se ven con más frecuencia. En nuestro análisis, observamos más SNPs no sinónimos-o cambios en el gen que alteran la proteína-entre el CD4 en especies expuestas al SIV en comparación con aquellas que no han experimentado una exposición a largo plazo.

Comparamos las variaciones en el CD4 con genes vecinos y encontramos que solo en especies infectadas por el SIV eran comunes estos cambios. Esta diferencia resalta que la presencia del SIV ha impulsado la evolución de nuevas versiones de CD4 en chimpancés y gorilas, particularmente en los dominios que interactúan con el virus.

#Resumen de Hallazgos

A través de nuestra investigación, hemos mostrado que la evolución del CD4 en primates está fuertemente influenciada por la presencia de virus como el SIV. Las formas antiguas de CD4 eran más susceptibles a la entrada del virus, mientras que las variantes modernas se han adaptado para volverse más protectoras. Las poblaciones de gorilas han desarrollado variantes de CD4 diversas que confieren resistencia al SIV, mostrando un claro ejemplo de cómo las especies pueden evolucionar en respuesta a presiones virales.

Al examinar los cambios en el CD4, podemos ver no solo cómo los virus impulsan su evolución, sino también cómo las especies pueden desarrollar mecanismos para coexistir eficazmente con ellos. Este trabajo subraya la dinámica relación entre huéspedes y patógenos y destaca la importancia de entender la tolerancia viral en poblaciones naturales.

#Implicaciones para la Transmisión de Virus

Finalmente, la evolución del CD4 juega un papel crucial en prevenir el spillover de virus entre especies. A medida que las especies desarrollan resistencia a virus específicos, la probabilidad de que un virus salte de una especie a otra disminuye. Esto significa que a medida que el CD4 se beneficia de la selección natural en las poblaciones de primates, crea barreras contra el movimiento de infecciones virales, reduciendo su posibilidad de causar nuevos brotes en humanos u otras especies.

En general, esta investigación mejora nuestra comprensión de cómo los virus influyen en la evolución de sus huéspedes y reconfigura el enfoque sobre los reservorios virales en la naturaleza. Estudiar estas dinámicas puede llevar a mejores estrategias para gestionar y prevenir enfermedades zoonóticas en el futuro.