Nuevos desarrollos de anticuerpos contra las variantes de SARS-CoV-2

Desde el inicio de la pandemia de COVID-19 causada por el virus SARS-CoV-2 en 2019, millones de personas en todo el mundo se han visto afectadas. Muchas vidas se han perdido y, aunque las vacunas han ayudado a reducir las enfermedades graves, todavía hay una gran necesidad de más opciones de tratamiento, especialmente para personas con sistemas inmunológicos debilitados. Al principio, se encontró que los tratamientos con anticuerpos monoclonales eran seguros y efectivos, ofreciendo beneficios sobre los medicamentos antivirales estándar. Sin embargo, a medida que el virus ha cambiado con el tiempo, la efectividad de estos tratamientos con anticuerpos ha disminuido. Esta situación destaca la urgente necesidad de nuevos tipos de terapias con anticuerpos que puedan seguir siendo efectivas incluso a medida que el virus evoluciona.

La proteína spike del SARS-CoV-2 juega un papel crucial en cómo el virus infecta las células. Esta proteína spike se compone de dos partes principales, S1 y S2, siendo S1 responsable de unirse a las células objetivo. La investigación ha identificado varios Anticuerpos Neutralizantes que atacan áreas específicas de la proteína spike y han mostrado promesa en la lucha contra el virus. Sin embargo, la aparición de nuevas variantes ha llevado a una disminución en la efectividad de muchos de estos anticuerpos neutralizantes, lo que ha llevado a que algunos sean retirados del mercado. Hasta ahora, solo unos pocos tratamientos con anticuerpos han sido autorizados para su uso, enfatizando la necesidad de opciones más efectivas.

En respuesta a la disminución de la efectividad de los tratamientos actuales, los científicos están desarrollando constructos multivalentes como anticuerpos bispecíficos. Estos nuevos anticuerpos pueden atacar diferentes partes de la proteína spike al mismo tiempo, lo que podría proporcionar una defensa más sólida contra los cambios virales. Al combinar las fortalezas de diferentes anticuerpos, los investigadores esperan crear tratamientos que puedan resistir la evolución continua del virus.

#Anticuerpo Específico NTD C1596

Investigaciones recientes han descubierto un anticuerpo específico de NTD, el C1596, que muestra una fuerte reactividad contra varias variantes del SARS-CoV-2. Estudios anteriores han caracterizado varios anticuerpos NTD que interactúan con partes de la proteína spike fuera de las áreas comúnmente atacadas, lo que lleva a capacidades de unión más amplias. C1596 ha demostrado una capacidad única para reconocer de manera efectiva diferentes variantes de preocupación, incluidos los cepas más recientes.

Para entender cómo funciona C1596, los investigadores analizaron su estructura en detalle. Descubrieron que C1596 se une a un área específica de la proteína spike, cubriendo no solo el NTD, sino también interactuando con partes del RBD y otra área llamada SD1. Este patrón de unión único ayuda a C1596 a mantener su efectividad contra variantes más nuevas que han evolucionado desde que comenzó la pandemia.

En pruebas de laboratorio, C1596 ha mostrado la capacidad de neutralizar varias variantes del SARS-CoV-2 de manera efectiva. Su amplia reactividad lo distingue de otros anticuerpos que han tenido problemas para mantenerse al día con las mutaciones virales. La investigación de la dinámica de unión de C1596 reveló que su adhesión a la proteína spike no solo es estable, sino también eficiente, lo cual es esencial en un entorno de virus que evolucionan rápidamente.

#El Papel de C1596 en Anticuerpos Bispecíficos

Dado los prometedores resultados de C1596, los investigadores buscaron integrarlo en un formato de anticuerpo bispecífico junto con otro anticuerpo, el C952, que se dirige al RBD. Se ha destacado que C952 tiene potencia contra la entrada viral y resistencia a mutaciones encontradas en variantes anteriores. Al combinar C1596 y C952, los investigadores han buscado mejorar la capacidad de neutralización contra las variantes más recientes del virus, incluidas las variantes conocidas como Omicron.

El diseño de estos anticuerpos bispecíficos implicó asegurarse de que ambos anticuerpos pudieran unirse de manera efectiva a sus respectivas regiones en la proteína spike al mismo tiempo. La modelización inicial sugirió que la unión de C1596 no interferiría con la capacidad de C952 para unirse al RBD. Los resultados experimentales confirmaron esta compatibilidad, lo que llevó al desarrollo de varios constructos bispecíficos.

Entre estos constructos, dos de ellos, llamados CoV2-biRN5 y CoV2-biRN7, mostraron fuertes poderes neutralizantes contra varias variantes de Omicron en pruebas de laboratorio. Estos anticuerpos bispecíficos mostraron una mejor eficacia de neutralización en comparación con el uso de cualquiera de los anticuerpos por separado o en combinación sin estar fusionados. Dicha mejora indica el potencial de los anticuerpos bispecíficos diseñados estratégicamente en el manejo de infecciones virales.

#Entendiendo los Mecanismos de Neutralización

Para entender mejor cómo funcionan estos anticuerpos bispecíficos, los investigadores aplicaron técnicas de escaneo mutacional profundo. Este enfoque implicó analizar cómo los cambios en la proteína spike afectan la capacidad de los anticuerpos para neutralizar el virus. Al estudiar una biblioteca de proteínas virales modificadas, pudieron identificar mutaciones específicas que hacen que el virus sea resistente a la acción de los anticuerpos.

Los escaneos revelaron que ciertas mutaciones afectaron principalmente la capacidad de neutralización del cóctel de anticuerpos parentales, pero menos en el anticuerpo bispecífico CoV2-biRN5. Este hallazgo sugiere que utilizar C1596 en formato bispecífico proporciona un amortiguador contra algunas de las presiones antigénicas ejercidas por nuevas variantes. La capacidad de C1596 para atacar áreas menos conservadas de la proteína spike podría explicar su resiliencia a medida que aparecen mutaciones.

#Eficacia de CoV2-biRN5 en Modelos Animales

Para evaluar la efectividad de CoV2-biRN5 en organismos vivos, los investigadores emplearon un modelo de ratón genéticamente modificado para expresar ACE2 humano, lo que lo hace susceptible al SARS-CoV-2. Los ratones fueron tratados con CoV2-biRN5 o una mezcla de los anticuerpos parentales antes o después de ser expuestos al virus. Los resultados fueron impresionantes; CoV2-biRN5 redujo significativamente la Carga Viral en los pulmones en comparación con ratones no tratados cuando se administró de manera preventiva.

Si bien el tratamiento después de la exposición también mostró algún beneficio, no fue tan pronunciado como el enfoque preventivo, destacando el poder de la intervención oportuna. Estos hallazgos sugieren que CoV2-biRN5 podría ser un tratamiento preventivo efectivo para aquellos en riesgo de enfermedad grave por SARS-CoV-2, especialmente a medida que continúan surgiendo nuevas variantes.

#Conclusión

A medida que la pandemia de COVID-19 sigue desarrollándose, el desarrollo de nuevos tratamientos es crucial para asegurar mejores resultados de salud. El uso innovador de anticuerpos bispecíficos, particularmente aquellos que involucran C1596, muestra un gran potencial para proporcionar una defensa más efectiva contra las variantes del SARS-CoV-2. Estos desarrollos representan un paso significativo hacia adelante en la lucha contra el virus, ofreciendo esperanza de que podamos crear terapias que no solo se mantengan al día con los cambios, sino que también proporcionen una sólida base para proteger a las poblaciones vulnerables en el futuro.

Los esfuerzos continuos para entender las complejas interacciones entre el virus y los tratamientos potenciales serán esenciales para combatir futuras variantes. Este enfoque en la resiliencia y la adaptabilidad en los enfoques terapéuticos podría allanar el camino para respuestas más efectivas a los desafíos virales en los próximos años.

La adaptabilidad de los anticuerpos bispecíficos, combinada con las características únicas de unión de anticuerpos como C1596, puede ofrecer una estrategia poderosa contra el paisaje en evolución del SARS-CoV-2. A medida que los investigadores continúan investigando estos y otros enfoques novedosos, el objetivo es mejorar nuestra capacidad para responder de manera efectiva a esta y futuras amenazas virales. Los conocimientos obtenidos de esta investigación también podrían extenderse a tratamientos para otras infecciones virales, mostrando la versatilidad de tales estrategias terapéuticas.