Nuevas ideas sobre la inhibición de la sintetasa de ácidos grasos en el cáncer

Los ácidos grasos son moléculas importantes en nuestro cuerpo, sirviendo como bloques de construcción para grasas y aceites. El proceso de hacer ácidos grasos, conocido como biosíntesis de ácidos grasos, requiere varios recursos como carbono y energía de diferentes partes del metabolismo. Este proceso es especialmente crucial para el crecimiento del cáncer y la propagación de tumores.

En el cáncer de mama, especialmente cuando el cáncer se propaga al cerebro, a menudo hay una escasez de lípidos, o grasas. Estas células cancerosas dependen de crear nuevos ácidos grasos para crecer. Una enzima llamada Síntesis de Ácidos Grasos (FASN) juega un papel clave en este proceso, ayudando a las células a moverse y propagarse más fácilmente. Cuando los niveles de FASN aumentan, las células cancerosas se vuelven más capaces de sobrevivir en condiciones dañinas.

#El papel de los inhibidores de FASN

A lo largo de los años, se han creado muchos medicamentos para bloquear la actividad de FASN. Algunos de ellos incluyen C75, Orlistat y TVB-2640. Los científicos utilizan inhibidores de FASN y también modifican genes para entender mejor cómo funciona FASN en diferentes situaciones. Para finales de 2023, se habían registrado varios ensayos clínicos para probar la efectividad de los inhibidores de FASN contra varios tipos de cáncer.

Cuando se utilizan inhibidores de FASN, ciertas sustancias como malonato y succinato comienzan a acumularse en las células. El malonato es una sustancia producida durante la síntesis de ácidos grasos y puede interferir con una parte crítica de la producción de energía en las células, el ciclo del TCA. Este ciclo es esencial para crear energía y implica convertir nutrientes en energía y productos de desecho.

Los investigadores observaron que solo algunos medicamentos bloquean efectivamente FASN en las células. Por ejemplo, GSK2194069, TVB-2640 y TVB-3166 fueron identificados como efectivos, mientras que medicamentos como C75 y cerulenina no tuvieron el mismo efecto.

#Conexiones entre la biosíntesis de ácidos grasos y el ciclo del TCA

La coenzima A acetilada (acetil-CoA) es un componente vital utilizado para crear ácidos grasos. Proviene principalmente de una sustancia llamada citrato, que está vinculada al ciclo del TCA. El ciclo del TCA ayuda a convertir el combustible de los alimentos en energía utilizable mientras también ayuda en el proceso de creación de ácidos grasos. Dada esta conexión, los investigadores creen que bloquear FASN podría cambiar significativamente cómo las células producen energía y procesan sustancias.

En este estudio, los investigadores observaron detenidamente cómo la inhibición de FASN afecta el metabolismo celular. Encontraron que algunos medicamentos llevaron a los cambios esperados en los metabolitos, mientras que otros no. A través de sus hallazgos, indicaron que varios medicamentos comúnmente utilizados podrían no estar apuntando verdaderamente a FASN y, en cambio, afectar otros caminos en las células.

#Analizando los efectos de la inhibición de FASN

Los investigadores propusieron varias pruebas para ver cómo la inhibición de FASN cambia el metabolismo celular. Esperaban que bloquear FASN llevara a la acumulación de malonil-CoA, lo que luego resultaría en niveles más altos de malonato y succinato. Al examinar células de cáncer de mama tratadas con varios inhibidores de FASN, encontraron que tres medicamentos específicos causaron aumentos significativos en estos metabolitos.

El análisis mostró que solo GSK2194069, TVB-2640 y TVB-3166 produjeron los cambios metabólicos esperados asociados con la inhibición de FASN. En contraste, C75 y cerulenina no llevaron a la acumulación anticipada de malonato y succinato, sugiriendo que estos medicamentos podrían estar apuntando a diferentes vías por completo.

#Síntesis de ácidos grasos y crecimiento celular

Para investigar más cómo estos medicamentos afectan a las células cancerosas, se realizaron experimentos para observar los efectos en el crecimiento celular. Notablemente, GSK2194069 no impactó el crecimiento de células cancerosas en condiciones normales, mientras que Fasnall-un medicamento diferente-redujo significativamente el crecimiento, incluso cuando los ácidos grasos estaban presentes en el medio circundante.

La investigación destacó una conexión sorprendente entre los efectos del medicamento y cómo las células responden a condiciones de baja oxígeno (hipoxia). Específicamente, los resultados mostraron una correlación entre cómo Fasnall reduce el crecimiento celular y la sensibilidad de las células a la hipoxia.

#Investigando el mecanismo de acción de Fasnall

Fasnall fue analizado más a fondo por su efecto en cómo las células utilizan glucosa y Glutamina para la biosíntesis de ácidos grasos. Mientras que GSK2194069 inhibió marcadamente la producción de ácidos grasos derivados de la glucosa, el uso de glutamina aumentó significativamente, compensando la pérdida de glucosa. Este hallazgo sugiere que Fasnall afecta el metabolismo celular de una manera que mantiene la producción total de ácidos grasos, aunque no a través de las vías tradicionales esperadas.

Pruebas adicionales mostraron que Fasnall también inhibió la producción de colesterol a través de una vía metabólica diferente, que no depende de la síntesis de ácidos grasos.

#Descubriendo los efectos subyacentes de Fasnall

Cuando los investigadores combinaron Fasnall con GSK2194069, los efectos de Fasnall prevalecieron. Esto indicó que Fasnall probablemente actúa sobre un objetivo upstream de la síntesis de ácidos grasos. El estudio reveló que Fasnall interrumpe varias vías metabólicas, sugiriendo un impacto más amplio en el metabolismo celular.

Además, los investigadores examinaron los efectos de Fasnall en la producción de energía y encontraron una reducción en la actividad del ciclo del TCA y un aumento en sustancias que sugieren que se estaban activando vías metabólicas alternativas.

#Explorando los efectos de Fasnall en organismos vivos

En pruebas con peces cebra, el tratamiento con Fasnall llevó a un aumento en lactato, un subproducto del metabolismo, similar a los efectos vistos con otro medicamento llamado rotenona. Mientras que la rotenona causó efectos severos, el impacto de Fasnall fue más leve, indicando la necesidad de una mayor exploración de su seguridad y eficacia.

También se estudiaron la farmacocinética de Fasnall en ratones, revelando cómo se distribuye el medicamento en diferentes órganos. Este análisis proporcionó información sobre su efectividad potencial como tratamiento para el cáncer.

#Probando Fasnall en modelos de cáncer

Los investigadores probaron la capacidad de Fasnall para ralentizar el crecimiento de tumores utilizando varios modelos de cáncer de mama, que son conocidos por ser difíciles de tratar. El medicamento mostró una efectividad significativa contra ciertos tipos de tumores sin provocar los efectos secundarios severos comúnmente asociados con otros tratamientos.

Los estudios indicaron que Fasnall no solo impactó a las células cancerosas en entornos de laboratorio, sino que también demostró el potencial de inhibir el crecimiento tumoral en modelos vivos, reforzando su papel como un candidato prometedor para futuras investigaciones sobre el cáncer.

#Conclusiones y implicaciones para el tratamiento del cáncer

Esta investigación proporciona información clave sobre la conexión entre el metabolismo energético y la síntesis de ácidos grasos en el cáncer. Los hallazgos apuntan al complejo juego entre diferentes vías metabólicas y cómo interrumpirlas puede impactar el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas.

Los resultados también muestran que ciertos inhibidores de FASN pueden no funcionar como se esperaba y subrayan la necesidad de una evaluación cuidadosa de los medicamentos que apuntan a vías metabólicas en el cáncer. Fasnall se destaca como un compuesto novedoso que puede ofrecer un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer al dirigirse a la función mitocondrial en lugar de inhibir directamente la síntesis de ácidos grasos.

En resumen, este estudio enfatiza la importancia de los procesos metabólicos en el cáncer y sugiere que apuntar a las vías mitocondriales podría conducir a nuevas estrategias para tratar esta enfermedad. La investigación futura será crucial para comprender completamente el mecanismo de acción de Fasnall y explorar su potencial papel en entornos clínicos para la terapia contra el cáncer.