Flavivirus: Cómo Evaden Nuestro Sistema Inmunológico

Los flavivirus son un grupo de virus que tienen una cadena simple de ARN como su material genético. Este grupo incluye virus conocidos como el virus del dengue (DENV), el virus del Zika (ZIKV), el virus de la fiebre amarilla (YFV), el virus del Nilo Occidental (WNV) y el virus de la encefalitis japonesa (JEV). Estos virus son transmitidos principalmente por mosquitos y son más comunes en áreas tropicales. Sin embargo, debido al cambio climático, están empezando a aparecer más en Europa y América del Norte. Por ejemplo, se ha encontrado DENV en varios países europeos, y WNV ha estado presente en EE. UU. desde 1999. Se estima que más de 300 millones de personas podrían estar en peligro de contraer dengue, con más de 100 millones de infecciones ocurriendo cada año.

#Cómo los flavivirus esquivan el sistema inmunológico

Como muchos virus, los flavivirus tienen formas de evitar los mecanismos de defensa del cuerpo humano. Alteran cómo funcionan nuestras células normalmente para asegurar su supervivencia. DENV y el virus de la hepatitis C (HCV) modifican la estructura dentro de nuestras células para obtener lo que necesitan para reproducirse mientras evitan las proteínas que nuestro cuerpo envía para combatir infecciones. Además, la mayoría de los flavivirus pueden interferir con la vía de señalización del Interferón (IFN), que es crucial para nuestra respuesta inmune. Hacen esto dañando o interactuando con una proteína específica llamada STING.

Las células infectadas también reaccionan de varias maneras. Por ejemplo, ZIKV puede modificar cómo se corta el ARN en nuestras células, afectando a más de 200 moléculas de ARN diferentes. Otros procesos, como la edición y descomposición del ARN, también pueden estar relacionados con cómo nuestro cuerpo lucha contra estos virus, pero los virus también pueden atacar estos procesos.

#El papel de los ARN flavivirus subgenómicos

Durante una infección, los flavivirus no solo copian su material genético, sino que también crean piezas de ARN más pequeñas llamadas ARN flavivirus subgenómicos (sfRNAs). Estos sfRNAs son mucho más cortos que el ARN viral completo, midiendo alrededor de 300-500 nucleótidos. Se producen a partir del final del genoma viral.

Un jugador importante en este proceso es una proteína huésped llamada XRN1, que normalmente descompone el ARN. Sin embargo, el ARN del flavivirus tiene estructuras específicas en su extremo 3’ que pueden detener a XRN1, impidiendo que descomponga completamente el genoma viral. Esto significa que los sfRNAs pueden acumularse dentro de la célula infectada. Aunque los sfRNAs no codifican proteínas, su presencia está relacionada con cuán dañino puede ser cada flavivirus.

Los sfRNAs de WNV son críticos para su capacidad de causar enfermedad, ya que los virus que carecen de sfRNAs no crecen bien en ratones. Las estructuras complejas que se encuentran en los genomas virales son necesarias para la formación y funcionamiento adecuados de los sfRNAs. Se piensa que estos sfRNAs pueden absorber proteínas del huésped que normalmente ayudarían a defenderse contra los virus. Varios estudios han examinado cómo las Proteínas humanas interactúan con los sfRNAs, especialmente de DENV y ZIKV.

#Construyendo una base de datos de genomas flavivirus

En nuestra investigación, recopilamos más de 8,000 genomas de cinco flavivirus diferentes: DENV, ZIKV, WNV, JEV y YFV. Nuestro objetivo era analizar cómo los sfRNAs interactúan con las proteínas humanas. Utilizamos estos genomas para generar más de 300,000 interacciones in-silico entre los sfRNAs y las proteínas humanas. Este enfoque nos ayudó a identificar cómo estos sfRNAs podrían interferir con la red de proteínas que se unen al ARN en humanos.

Para crear el conjunto de datos de sfRNA, nos enfocamos en partes del ARN viral que son importantes para su función y se sabe que se unen a proteínas del huésped. Clasificamos cuidadosamente los genomas, eliminando aquellos que estaban incompletos o tenían partes desconocidas. Luego seleccionamos las últimas 500 secuencias de nucleótidos de los genomas virales para representar los sfRNAs.

#Prediciendo interacciones entre sfRNAs y proteínas humanas

Empleamos métodos computacionales para predecir cómo los sfRNAs de los virus interactúan con proteínas humanas que se unen al ARN. Estos métodos evaluaron la probabilidad de interacciones basándose en varios factores como la estructura del ARN y los tipos de enlaces formados. Filtramos estas interacciones predichas para centrarnos solo en aquellas que mostraron una fuerte tendencia a unirse.

Para validar nuestras predicciones, las comparamos con proteínas conocidas que han sido experimentalmente confirmadas para interactuar con los sfRNAs de DENV. Muchas de estas proteínas se encontraron alineadas estrechamente con nuestras interacciones predichas, demostrando la fiabilidad de nuestro enfoque. Entre ellas, TRIM25 fue destacada como un interactor significativo.

#Analizando patrones de interacción de sfRNAs

Clasificamos las proteínas según sus interacciones con los sfRNAs. Diferentes virus mostraron diferentes cantidades de proteínas interactivas, con DENV teniendo más de 200 específicas, mientras que WNV tenía más de 400. Un conjunto central de 21 proteínas era común en los cinco virus, y estas incluían varias helicasas de ARN conocidas.

Además, examinamos las funciones específicas de estas proteínas y encontramos que a menudo desempeñan roles en procesos celulares cruciales como el empalme de ARN y el metabolismo. Interrumpir estos procesos puede afectar drásticamente cómo opera una célula, lo que puede permitir que el virus prospere y evada la respuesta inmune.

#La importancia de los sfRNAs en la patogenicidad viral

Los sfRNAs juegan un papel crítico en cómo los flavivirus pueden causar enfermedad. Parecen actuar como esponjas, absorbiendo proteínas humanas importantes que normalmente estarían involucradas en la respuesta inmune. Esta capacidad de interferir con las proteínas humanas es vital para el éxito del virus y aumenta sus posibilidades de causar enfermedad.

WNV, en particular, se encontró que tenía un alto nivel de interacciones promiscuas, lo que significa que es probable que se una a muchas proteínas. Esto podría mejorar significativamente su capacidad para interrumpir las defensas del huésped. Nuestra investigación también sugiere que los sfRNAs podrían prevenir la formación de gránulos de estrés, que son estructuras celulares que ayudan a combatir infecciones virales.

#Aplicaciones potenciales y direcciones futuras

Dado nuestros hallazgos, el conjunto de 21 proteínas que interactúan con los sfRNAs puede ser utilizado en investigaciones futuras para identificar regiones formadoras de sfRNA en otros virus más allá de los flavivirus. Por ejemplo, examinamos el virus del valle de Murray (MVV), un flavivirus menos estudiado, y encontramos que la región 3’ UTR mostró altas interacciones con las proteínas identificadas, confirmando la utilidad de nuestro conjunto de proteínas.

Los investigadores pueden aplicar esta información para descubrir nuevos conocimientos sobre los sfRNAs en diversas infecciones virales y explorar posibles objetivos terapéuticos. Este conocimiento podría no solo ayudar a combatir infecciones por flavivirus, sino también informar estrategias contra otros virus de ARN.

#Conclusión

Los flavivirus son hábiles para evadir la respuesta inmune humana, utilizando mecanismos como la formación de sfRNAs para interrumpir las funciones celulares normales. Al analizar un conjunto substancial de genomas flavivirus, nuestro estudio reveló interacciones cruciales entre sfRNAs y proteínas humanas que destacan cómo estos virus pueden explotar las defensas del huésped. Los resultados subrayan la importancia de los sfRNAs en el ciclo de vida viral y abren nuevas vías de investigación destinadas a comprender y combatir infecciones virales.