Modelando Interacciones Genéticas con Técnicas de Datos Curvados

En muchos sistemas naturales, vemos comportamientos complejos que se pueden describir usando modelos más simples. Por ejemplo, aunque el genoma humano tiene miles de genes, podemos estudiar sus funciones de manera efectiva porque estos genes trabajan juntos de maneras que producen rasgos más simples. Cuando queremos entender esta organización, usamos técnicas para reducir datos complejos en formas más simples mientras mantenemos relaciones importantes entre los puntos de datos.

Muchos métodos tradicionales pueden ayudar con este proceso, pero a menudo luchan por conectar diferentes grupos de datos que están dispersos. Pueden capturar bien las relaciones locales, pero fallan en representar el patrón general cuando los puntos de datos están muy separados. Para mejorar esto, desarrollamos un método llamado "-VAE," que utiliza una técnica especial para suavizar cómo se organizan los puntos de datos en dimensiones más bajas.

Probamos este método en diferentes tipos de datos de Expresión Génica, incluyendo Secuenciación de ARN en masa de varios tejidos cancerosos y secuenciación de ARN de células individuales de estudios de células madre. Nuestro método nos permitió encontrar patrones relacionados con diferentes tipos de cáncer y adaptarnos a tipos de tejidos completamente nuevos con facilidad.

En la naturaleza, muchos sistemas tienen estados de alta dimensión que pueden producir comportamientos simples. Por ejemplo, el comportamiento de las moléculas de gas a menudo se puede describir con una ecuación sencilla, aunque intervengan muchas variables. De manera similar, los genes interactúan de formas que se pueden resumir en menos dimensiones. Los buenos modelos pueden capturar los datos usando solo unas pocas dimensiones interpretables mientras también hacen predicciones precisas sobre nuevas situaciones que aún no se han probado.

El desafío de encontrar modelos más simples a partir de datos complejos ha existido durante mucho tiempo. Métodos tradicionales como el Análisis de Componentes Principales (PCA) dan resultados consistentes pero a menudo necesitan muchas dimensiones para explicar la mayoría de la variación en los datos, haciendo que estas dimensiones sean difíciles de entender. Modelos más nuevos como UMAP y Autoencoders Variacionales pueden aprender estructuras más simples preservando similitudes entre puntos de datos. Sin embargo, estos métodos pueden distorsionar tendencias de datos a largo plazo, especialmente en áreas que carecen de muestras de entrenamiento. Esto dificulta interpretar las relaciones importantes en los datos.

Recientemente, los avances en geometría han comenzado a ayudar a crear modelos más precisos de datos al medir cuán curvadas están las representaciones de los datos. Al controlar la forma de estas representaciones de datos, podemos mejorar su precisión. Nos enfocamos en usar definiciones más simples de Curvatura para mantener nuestros modelos efectivos incluso con muchas características.

Nuestro enfoque tiene dos aspectos principales. Primero, calculamos la curvatura de una manera que escala bien con conjuntos de datos grandes, lo que nos permite calcular relaciones importantes sin depender de estimaciones. En segundo lugar, ajustamos la curvatura en nuestra representación de datos para reducir la distorsión, lo que ayuda a que nuestro método se alinee con modelos más simples cuando la curvatura es baja.

Aplicamos este método tanto a datos de secuenciación de ARN en masa como a datos de secuenciación de ARN de células individuales. Con la secuenciación de ARN en masa, capturamos la compleja organización dentro de tejidos cancerosos, creando una imagen más clara de diferentes tipos de cáncer. Usando la secuenciación de ARN de células individuales, predijimos con precisión cómo las células madre se diferenciarían en varios tipos de células.

#El concepto de curvatura en modelos de datos

Los Autoencoders Variacionales estándar son herramientas que modelan datos como si provinieran de una distribución de probabilidad específica mientras tienen en cuenta variables ocultas que no observamos. El objetivo es encontrar una distribución que mejor se ajuste a los datos observados después de considerar estos elementos ocultos. Sin embargo, optimizar este proceso puede ser complicado.

Para abordar esto, los VAE a menudo utilizan redes neuronales para crear codificadores y decodificadores mientras optimizan un límite en la distribución de los datos. Esto incluye medir cuán exactamente el modelo puede recrear los datos originales y cuán de cerca la representación latente se alinea con distribuciones asumidas, generalmente gaussianas.

A pesar de sus fortalezas, los VAE pueden llevar a resultados complejos y difíciles de interpretar debido a las transformaciones no lineales. Para hacer estos modelos más fáciles de interpretar, necesitamos asegurarnos de que las distancias en nuestro Espacio Latente correspondan bien a las del espacio de datos. Esto significa que queremos mantener nuestras representaciones suaves y evitar variaciones bruscas.

Para lograr esto, imponemos dos condiciones principales en nuestros modelos. Primero, queremos que las distancias entre puntos en nuestro espacio latente coincidan con las distancias en el espacio de datos resultante. Por lo tanto, nos enfocamos en regularizar la curvatura del modelo en varios puntos. Esto significa medir cuánto se distorsiona la cuadrícula original de puntos de datos por nuestro modelo.

En segundo lugar, queremos que las líneas rectas en el espacio latente permanezcan rectas al traducir de vuelta al espacio de datos. Al regularizar la curvatura de manera efectiva, podemos mantener una representación más suave y coherente de nuestros datos originales.

Esta metodología ha demostrado funcionar bien en la práctica con datos de secuenciación de ARN. Para la secuenciación de ARN en masa, utilizamos un conjunto de datos combinado de bases de datos de cáncer, capturando eficazmente las relaciones complejas entre tejidos sanos y cancerosos. En la secuenciación de ARN de células individuales, nuestro método ayudó a predecir posibles Destinos Celulares de una población de células madre, revelando cómo se podrían anticipar sus futuros caminos.

#Regularizando la curvatura de manera efectiva

Métodos tradicionales como UMAP crean un gráfico de disimilitud basado en puntos y sus vecinos más cercanos, y luego incrustan los datos en dimensiones más bajas. Aunque UMAP es bueno agrupando diferentes tipos de tejidos, queremos ver si nuestro modelo genera resultados claros e interpretables en el espacio génico.

Cuando aplicamos nuestro método, podemos aprender una variedad suave a través de los datos, que muestra las relaciones entre diferentes tejidos. Aunque UMAP da un agrupamiento impresionante, nuestro método nos permite visualizar los datos de manera que se retienen relaciones importantes en todo el conjunto de datos.

Cuando analizamos la variedad aprendida de nuestro método, notamos que mantiene una geometría coherente. Los puntos de datos se relacionan entre sí de manera más uniforme que con UMAP. El análisis revela ejes distintos de función biológica, permitiéndonos observar cómo diferentes genes interactúan y covarian entre varios tejidos.

Por ejemplo, podemos identificar varios ejes que representan tendencias que van desde tejidos sanos hasta cánceres. Nuestro modelo logra separar claramente diferentes tipos de cáncer mientras también exhibe transiciones más suaves y más interpretables.

#Construyendo un atlas 3D de expresión génica

Con los conocimientos que obtuvimos de nuestras investigaciones anteriores, creamos un atlas 3D de expresión génica utilizando nuestro enfoque en los conjuntos de datos combinados de TCGA y GTEx. La incrustación captura las relaciones entre tejidos sanos y cánceres, revelando funciones biológicas distintas.

Cuando visualizamos los datos, vemos dos ejes principales. Un eje conecta hígado y músculo, mientras que otro conecta sangre con el cerebro. Al decodificar estos ejes de vuelta al espacio génico, podemos apreciar su estructura visualmente, mostrando cuán curvadas están estas relaciones.

Cada tejido puede ser coloreado según firmas génicas específicas, revelando gradientes de expresión que dan información sobre procesos biológicos. Por ejemplo, encontramos conexiones fuertes entre genes de respuesta inmune y sus ubicaciones que van desde la sangre hasta el cerebro, junto con rutas que se alinean con la progresión del cáncer.

Además, observamos cómo diferentes tipos de carcinomas se extienden desde sus contrapartes de tejido sano. Esta estructura clara y geométricamente definida permite la identificación fácil de relaciones entre estados sanos y enfermos.

#Generalizando a datos no vistos

Una de las fortalezas de nuestro método radica en su capacidad para adaptarse a nuevos tipos de datos. Probamos esto tomando muestras de tejidos de cáncer de mama y las incrustamos en nuestro modelo. Mostramos cómo el sistema identificó efectivamente subtipos, como el cáncer de mama triplemente negativo, que tiene características distintas en comparación con otros tipos.

Incluso al excluir ciertas muestras de cáncer de mama durante el entrenamiento, nuestro modelo aún pudo colocar con precisión estos tejidos no vistos en el espacio de incrustación. Esta característica demuestra una capacidad única para mantener relaciones entre puntos de datos observados previamente y datos que nunca antes se habían visto.

A través de diferentes pruebas, confirmamos que nuestro método superó consistentemente a los modelos tradicionales. Esto significa que nuestro enfoque puede proporcionar predicciones confiables incluso cuando se enfrenta a datos que no estaban incluidos en el conjunto de entrenamiento.

#Prediciendo destinos celulares con incrustaciones curvas

Para probar aún más la efectividad de nuestro método, examinamos datos de un experimento de seguimiento de linaje que involucra células madre. Los investigadores etiquetaron un grupo de células madre en el día cero y rastrearon su diferenciación durante los días dos, cuatro y seis. Con nuestro enfoque -VAE, pudimos visualizar cómo estas células probablemente se diferenciarían en tipos celulares específicos.

Al visualizar los datos, vimos que nuestro modelo podía separar las células según sus futuros destinos mejor que los métodos tradicionales. En un gráfico usando PCA, las células no estaban bien agrupadas; sin embargo, nuestro método indicó claramente distintos resultados futuros, mejorando la precisión de la clasificación.

Además, volvimos a entrenar nuestro modelo enfocándonos únicamente en las células del día dos y re-incrustamos con precisión las etapas posteriores. La correlación entre los puntos incrustados mostró una fuerte relación, destacando la solidez de nuestro modelo en capturar los cambios progresivos a lo largo del tiempo.

Al final, nuestro método no solo revela relaciones biológicas complejas, sino que también permite predecir el destino celular, convirtiéndolo en una herramienta poderosa para entender procesos biológicos.

#Conclusión

La búsqueda de modelos más simples e interpretables a partir de datos complejos es crítica en varios campos, especialmente en biología. Al centrarnos en retener estructuras y relaciones esenciales dentro de los datos, nuestro enfoque construye una imagen más clara de los procesos biológicos subyacentes. Descubrimos que regularizar la curvatura de las representaciones de datos conduce a predicciones más interpretables y consistentes.

A través de nuestro método, logramos una mejor generalización a datos no vistos y una visualización más clara de interacciones génicas complejas. Este trabajo abre nuevas puertas en la comprensión de cómo los datos de alta dimensión pueden revelar estructuras de baja dimensión, dándonos información sobre todo, desde comportamientos del cáncer hasta la diferenciación de células madre. Nuestros hallazgos destacan el potencial de incorporar la comprensión geométrica en el análisis de datos, allanando el camino para modelos más efectivos en la investigación biológica y más allá.