Luchando contra la resistencia antimicrobiana con inhibidores de bombas de eflujo

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es un tema serio que afecta la salud en todo el mundo. Ocurre cuando microorganismos como las bacterias se adaptan con el tiempo y dejan de responder a medicamentos que antes funcionaban contra ellas. Aunque este proceso puede suceder de forma natural, varios factores lo aceleran. Estos incluyen el uso excesivo de antibióticos, el mal uso en humanos, su uso como aditivos en la alimentación animal y la falta de formas rápidas para diagnosticar infecciones.

#El Rol de Acinetobacter Baumannii

Una bacteria notable en este contexto es Acinetobacter baumannii. Este germen se encuentra a menudo en hospitales y puede causar infecciones graves. Algunas cepas de A. baumannii son resistentes a una clase de antibióticos conocidos como carbapenemes, que suelen ser efectivos contra muchas bacterias. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha destacado estas cepas resistentes como una prioridad máxima para el desarrollo de nuevos medicamentos.

A. baumannii puede resistir muchos antibióticos de diferentes maneras. Puede cambiar cuán fácilmente entran los medicamentos, sacarlos más eficientemente, modificar los sitios que los medicamentos atacan, o incluso usar enzimas especiales para desactivar los fármacos.

#Entendiendo las Bomba de Eflujo

Las Bombas de eflujo son mecanismos que algunas bacterias utilizan para evitar sustancias dañinas, incluidos los antibióticos. En A. baumannii, se conocen tres tipos importantes de estas bombas, llamadas AdeABC, AdeFGH y AdeIJK.

AdeABC fue la primera bomba que se estudió en detalle. Se ha observado una sobreproducción de una parte de esta bomba, llamada AdeB, en cepas resistentes a tigeciclina, un antibiótico clave para tratar infecciones causadas por esta bacteria. Cuando una cepa sobreproduce AdeB, la concentración mínima inhibitoria (CMI) de tigeciclina aumenta significativamente, haciéndola menos efectiva. La actividad de la bomba AdeABC está controlada por un sistema conocido como AdeRS. Se ha demostrado que las mutaciones en este sistema de control restauran la sensibilidad a ciertos antibióticos.

La bomba AdeFGH está relacionada con la resistencia intrínseca a varios antibióticos, incluidos los β-lactámicos y fluoroquinolonas. Estudios han demostrado que si falta el regulador AdeN, esto se puede revertir restaurando una copia intacta de AdeN, haciendo que las bacterias sean más susceptibles al tratamiento.

#Inhibidores de Bombas de Eflujo

Los inhibidores de bombas de eflujo (IBE) son sustancias que ayudan a restaurar la efectividad de los antibióticos bloqueando estas bombas. Esto puede mejorar la actividad de antibióticos que las bacterias pueden haber resistido debido a estas bombas. Se han identificado varios IBE, ya sea de la naturaleza o creados en laboratorios.

Un IBE conocido es la Reserpina, que ayuda a reducir el eflujo de tetraciclina. Sin embargo, no se utiliza en entornos clínicos debido a efectos secundarios como daño renal. Otro IBE sintético, PAβN, ha demostrado funcionar contra varias bombas en diferentes bacterias, incluida A. baumannii.

#Desarrollo de Nuevos Compuestos

Los investigadores han estado trabajando en desarrollar nuevos IBE basados en una estructura llamada quinolina. Esta estructura ha mostrado promesa en pruebas de laboratorio. Los compuestos basados en esta estructura fueron diseñados para atacar las tres bombas clave en A. baumannii, llevando a la creación de una serie de nuevos compuestos que podrían inhibir estas bombas y potencialmente mejorar la efectividad de los antibióticos.

#Compuestos de Primera Generación

El primer lote de compuestos basados en quinolina incluía doce versiones diferentes, algunas con un átomo de bromo añadido. Fueron creados usando un método químico sencillo que involucraba reacciones específicas que produjeron rendimientos variados de los compuestos deseados. Estos compuestos fueron luego probados contra las bombas para ver qué tan efectivamente podían bloquear la resistencia a los antibióticos.

En las pruebas, algunos de estos compuestos mostraron un aumento notable en la fluorescencia, indicando que eran efectivos para inhibir las bombas y evitar que los antibióticos fueran expulsados de las bacterias. Un compuesto, en particular, mostró altos niveles de acumulación fluorescente, sugiriendo que podría funcionar de una manera diferente a los demás.

#Pruebas de Eficacia

Para averiguar si estos compuestos podían ayudar a que los antibióticos funcionaran mejor, los investigadores los probaron junto con varios antibióticos. Descubrieron que, mientras algunos compuestos mejoraban la efectividad de la cloranfenicol, otros no afectaban a la gentamicina. Esto apuntó a la necesidad de entender cómo funcionan estos compuestos y qué bombas atacan.

#Compuestos de Segunda Generación

Construyendo sobre lo que se aprendió de los compuestos de primera generación, los investigadores diseñaron un segundo conjunto de compuestos. Estos buscaban mejorar aún más las interacciones con las bombas. Se probaron un total de veinticuatro compuestos de segunda generación, muchos mostrando un rendimiento mejorado en comparación con sus predecesores.

Las pruebas mostraron que varios de los nuevos compuestos podían inhibir efectivamente las bombas, especialmente en combinación con la cloranfenicol. Esto ilustró un posible camino para superar la resistencia antibacteriana utilizando estos nuevos compuestos junto con antibióticos existentes.

#Relación Estructura-Actividad (REA)

El diseño de los nuevos compuestos consideró qué características hicieron que los compuestos anteriores fueran exitosos. Al modificar varias partes del compuesto, los investigadores podían mejorar su efectividad contra ciertas bombas mientras disminuían la actividad contra otras.

Por ejemplo, los compuestos con sustituciones específicas en la posición C-7 mostraron mejor inhibición en comparación con otros que carecían de esos cambios. Esto ayuda a refinar el desarrollo de futuros IBE e informa las decisiones sobre qué modificaciones seguir para una mejor eficacia.

#Importancia del Desarrollo de IBE

El desarrollo de IBE efectivos es crucial ya que las cepas bacterianas resistentes continúan en aumento. Al atacar las bombas específicas responsables de la expulsión de antibióticos, los investigadores esperan mejorar las opciones de tratamiento existentes.

Con resultados prometedores de ambas generaciones de compuestos, hay potencial para un mayor refinamiento. Esto abre nuevas vías para la investigación y la eventual aplicación clínica de estos compuestos en el tratamiento de infecciones resistentes.

#Pruebas de toxicidad

Un aspecto importante del desarrollo de medicamentos es asegurar que los nuevos compuestos sean seguros. Las pruebas usando larvas de polilla indicaron que los compuestos de quinolina más activos eran no tóxicos a las dosis probadas. Esto es una buena señal para su uso potencial en tratamientos médicos, ya que la seguridad es una preocupación principal al desarrollar nuevos medicamentos.

#Conclusión

El trabajo con compuestos tipo quinolina como IBE muestra una estrategia prometedora en la lucha contra la resistencia a los antibióticos. Al entender cómo funcionan estas bombas y cómo inhibirlas efectivamente, hay esperanza para superar algunos de los desafíos que presentan las bacterias resistentes. El desarrollo de estos compuestos refleja una tendencia más amplia en la investigación médica, donde la colaboración entre la química y la microbiología busca crear tratamientos efectivos para algunas de las preocupaciones de salud más apremiantes de la humanidad.

La investigación continua en esta área es vital, ya que tiene la clave para desarrollar nuevos tratamientos que puedan restaurar la efectividad de los antibióticos existentes mientras se proporciona un marco para abordar la amenaza en curso de la RAM.