Usando IA y Grafos de Conocimiento para Reutilizar Medicamentos para Enfermedades Raras

Desarrollar nuevos medicamentos puede ser complicado y muchas veces no resulta en un producto exitoso. Los estudios muestran que alrededor del 90% de los nuevos fármacos no logran ser aprobados durante las pruebas. Esto es una gran pérdida de tiempo y dinero, lo que significa que no hay ganancias para las empresas farmacéuticas. El problema es aún mayor cuando se trata de enfermedades raras. Las empresas pueden dudar en invertir en medicamentos para condiciones que afectan a solo unas pocas personas. Sin embargo, existen alrededor de 7,000 enfermedades raras, con tratamientos efectivos disponibles para solo alrededor del 5%. Solo en Europa, alrededor de 36 millones de personas se ven afectadas por enfermedades raras.

Para abordar estos desafíos, han surgido estrategias de reposicionamiento de medicamentos. Esto implica usar fármacos que ya han sido aprobados para diferentes condiciones. Al hacer esto, las empresas pueden saltarse muchos de los pasos costosos y prolongados necesarios para los ensayos clínicos. Recientemente, nuevos métodos que utilizan tecnología informática e inteligencia artificial (IA) han mostrado promesas en el reposicionamiento de medicamentos. Un enfoque interesante es usar redes que representan cómo diferentes moléculas, genes, proteínas y enfermedades están conectados. Este método puede revelar relaciones que podrían no ser obvias de otra manera.

A pesar del potencial de la IA, mucha gente todavía tiene dudas sobre confiar en sus decisiones. Esto es especialmente cierto en el ámbito de la salud, donde las decisiones pueden afectar mucho las vidas. Proporcionar razones claras para las decisiones de la IA puede ayudar a los investigadores a formar ideas de investigación comprobables y promover el conocimiento en el laboratorio. La UE también está presionando por regulaciones que garanticen el derecho de las personas a obtener explicaciones sobre las decisiones tomadas por sistemas automatizados.

En este artículo, investigaremos cómo la IA puede ofrecer predicciones y explicaciones en el contexto del reposicionamiento de medicamentos para enfermedades raras. Nuestro objetivo principal es crear un sistema para identificar medicamentos existentes que puedan ayudar a tratar los síntomas de enfermedades raras. Nos enfocaremos en métodos avanzados de IA y aseguraremos que también proporcionen razones comprensibles para sus predicciones.

#Trabajo Relacionado

#Grafos de Conocimiento en el Reposicionamiento de Medicamentos

Los enfoques actuales de reposicionamiento de medicamentos a menudo dependen de métodos basados en grafos y IA para encontrar candidatos a fármacos potenciales. Un beneficio clave de usar grafos es su capacidad para combinar datos de múltiples fuentes. Esto es crucial para enfermedades raras, donde los datos pueden ser limitados y dispersos. Investigaciones recientes han mostrado cómo los grafos de conocimiento pueden ser utilizados para encontrar candidatos a medicamentos para condiciones como COVID-19.

Diferentes técnicas de IA pueden analizar estos grafos de conocimiento, incluyendo métodos que mejoran y transforman las relaciones de datos. En nuestro trabajo, combinamos ciertas técnicas de aprendizaje automático para permitir actualizaciones sin necesidad de volver a entrenar el modelo. Esta flexibilidad es importante en el reposicionamiento de medicamentos, ya que constantemente está surgiendo nueva información sobre medicamentos, genes y enfermedades.

#IA Explicable (XAI)

Un método utilizado para proporcionar explicaciones en modelos basados en grafos es (Graph)LIME, que examina cómo pequeños cambios en la entrada afectan las predicciones. Otro método de Explicabilidad es CRIAGE, que ofrece explicaciones en forma de reglas. Sin embargo, para nuestro trabajo, elegimos usar GNNExplainer, que identifica las características y conexiones clave responsables de predicciones específicas. Este método es adaptable, lo que significa que puede funcionar bien con diferentes tipos de modelos de grafos.

#Descripción del Método

#Pipeline de rd-explainer

Desarrollamos un método llamado rd-explainer específicamente para el reposicionamiento de medicamentos en enfermedades raras. El proceso consta de tres partes principales:

1. Construcción del Grafo de Conocimiento: Esta parte crea un grafo de conocimiento relacionado con una enfermedad rara específica y el objetivo de encontrar opciones de reposicionamiento de medicamentos.
2. Módulo de Predicción: En esta etapa, usamos un modelo de red neuronal para predecir qué medicamentos pueden ayudar a tratar los síntomas de la enfermedad rara.
3. Módulo Explicador: Esta última parte identifica y muestra las conexiones importantes que explican por qué se predijo un cierto medicamento para un síntoma particular.

Para crear el grafo de conocimiento, recopilamos datos de varias fuentes confiables centradas en información sobre enfermedades y medicamentos existentes. Luego organizamos estos datos en una estructura de grafo. Cada parte del grafo representa diferentes aspectos de la enfermedad y tratamientos potenciales.

#Fuentes de Datos

Obtuvimos información de varias bases de datos que proporcionan detalles sobre enfermedades, genes y medicamentos. Una fuente clave es la base de conocimiento Monarch, que recopila datos sobre varios elementos biológicos. También usamos bases de datos específicamente enfocadas en propiedades y objetivos de medicamentos. Al integrar estas diferentes fuentes de datos, pretendíamos crear un grafo de conocimiento integral que pudiera apoyar nuestras predicciones de manera efectiva.

#Aprendizaje Automático y Explicaciones

#Características de Nodo y División de Datos

Nuestro método se basa en un enfoque de red neuronal, donde creamos representaciones para cada nodo en el grafo. Caracterizar adecuadamente cada nodo es vital para predecir con precisión las conexiones entre medicamentos y síntomas. Dividimos los datos en conjuntos de entrenamiento, validación y prueba para asegurarnos de que nuestro modelo pueda aprender de manera efectiva y ser evaluado con precisión.

#Modelo GNN

Utilizamos un tipo específico de red neuronal llamada GraphSAGE para crear embeddings para los nodos dentro de nuestros grafos de conocimiento. Al usar estos embeddings, podemos predecir las conexiones entre medicamentos y síntomas. Este algoritmo es útil porque puede manejar eficientemente grafos más grandes.

#Predicción de Enlaces

Nuestro modelo genera puntajes para estimar la probabilidad de que un medicamento pueda abordar ciertos síntomas de manera efectiva. Esta puntuación nos ayuda a clasificar los candidatos a medicamentos potenciales según su eficacia predicha.

#Explicaciones Basadas en Grafos

Para entender las predicciones realizadas por nuestro modelo, aplicamos GNNExplainer para delinear las relaciones entre los medicamentos y sus síntomas correspondientes. Refinamos las explicaciones para asegurarnos de que destacaran conexiones significativas, proporcionando claridad a los investigadores cuando buscan validar estas predicciones.

#Evaluación y Métricas de Rendimiento

#Evaluación del Modelo

Para probar el rendimiento de nuestro modelo, comparamos sus resultados con varios estándares en el campo. Usamos métricas comunes como precisión, recuperación y puntaje F1 para medir qué tan bien nuestro modelo realiza predicciones sobre enlaces entre medicamentos y síntomas.

#Evaluación de Explicaciones

También evaluamos las explicaciones producidas por nuestro modelo al identificar si eran completas o incompletas. Una explicación completa proporciona una conexión clara entre un medicamento y un síntoma, mientras que una incompleta muestra información disjunta. Realizamos búsquedas en la literatura para determinar si las conexiones sugeridas por nuestro modelo estaban respaldadas por investigaciones científicas existentes.

#Grafos de Conocimiento sobre Enfermedades Raras

#Construcción del Grafo

Construimos dos grafos de conocimiento diferentes centrados en la distrofia muscular de Duchenne (DMD). El primer grafo contenía nodos esenciales directamente relacionados con la enfermedad. El segundo grafo incluía información adicional sobre varios síntomas de la enfermedad, lo que condujo a datos más ricos.

#Topología del Grafo

Se examinaron las características de ambos grafos de conocimiento, incluyendo el número de nodos y conexiones. Cada grafo demostró diferentes características, como comportamiento de agrupamiento y conectividad, que pueden influir en cómo se desempeña el modelo y cuán comprensibles son las explicaciones.

#Resultados y Hallazgos

#Métricas de Rendimiento

Ambos grafos de conocimiento demostraron un rendimiento sólido cuando se probaron para predecir enlaces entre medicamentos y síntomas. Los resultados indicaron puntajes altos en varias métricas, mostrando la efectividad de nuestro enfoque.

#Validación de Predicciones

Al verificar nuestras predicciones contra la literatura disponible, encontramos que algunos candidatos a medicamentos propuestos por nuestro modelo han sido documentados previamente para tratar síntomas específicos. Esta validación fortalece la credibilidad de las predicciones realizadas por nuestro enfoque.

#Análisis de Explicaciones

Las explicaciones generadas por nuestro método fueron evaluadas por su utilidad. Muchas explicaciones resultaron ser completas, proporcionando conexiones claras y lógicas que serían beneficiosas para los investigadores al entender los enlaces propuestos entre medicamentos y síntomas.

#Generalizabilidad

Para confirmar que nuestro método puede aplicarse a otras enfermedades, lo probamos en la enfermedad de Alzheimer y un tipo específico de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los resultados continuaron mostrando un rendimiento sólido, lo que indica que nuestro enfoque puede extenderse más allá de las enfermedades raras a otras condiciones también.

#Discusión

Nuestros hallazgos sugieren que la integración de grafos de conocimiento con IA puede mejorar significativamente los esfuerzos de reposicionamiento de medicamentos, especialmente para enfermedades raras que carecen de investigación extensa. La capacidad de proporcionar explicaciones claras para las predicciones refuerza la confianza en las decisiones impulsadas por IA y apoya a los investigadores en la validación de sus hallazgos.

#Limitaciones

A pesar de los éxitos de nuestro enfoque, todavía hay desafíos que abordar. Solo usamos un método de explicabilidad, que puede no cubrir todos los aspectos de los datos. Se necesita más investigación para refinar estas explicaciones y adaptarlas a diferentes escenarios.

#Direcciones Futuras

De cara al futuro, hay una necesidad de explorar métodos adicionales para proporcionar explicaciones y mejorar la consistencia de los resultados. Comprender mejor cómo la estructura de los grafos de conocimiento afecta la calidad de las predicciones también puede fortalecer la investigación. La colaboración entre expertos en computación e investigadores prácticos será esencial para la evolución continua de este trabajo.

#Conclusión

En conclusión, nuestro estudio ha demostrado que combinar grafos de conocimiento con técnicas de IA de vanguardia puede llevar a avances significativos en el reposicionamiento de medicamentos para enfermedades raras. La capacidad de generar explicaciones comprensibles para las predicciones es crucial, ya que ayuda a los investigadores a formular hipótesis que pueden probarse en el laboratorio. Este enfoque innovador promete acelerar la investigación de medicamentos y mejorar los resultados para las personas afectadas por condiciones raras.