El papel complejo de la hormona de crecimiento y la prolactina en el cáncer de mama
Explorando los roles duales de GH y PRL en la dinámica del cáncer.
Chen Chen, Jing Jiang, Tejeshwar C. Rao, Ying Liu, Tatiana T. Marquez Lago, Stuart J. Frank, André Leier
― 8 minilectura
Tabla de contenidos
- Conexiones Hormonales con el Cáncer
- ¿Qué son Estos Receptores?
- El Proceso de Señalización
- El Misterio de la Interacción Hormonal
- Los Efectos de la GH y la PRL en la Distribución de Receptores
- Investigando la Colocalización
- Alterando la Presencia de Receptores
- La Región Box1: Un Jugador Clave
- Implicaciones para el Cáncer de Mama
- Direcciones Futuras
- Fuente original
La Hormona de crecimiento (GH) y la Prolactina (PRL) son sustancias clave que produce la glándula pituitaria anterior en nuestro cerebro. Piénsalas como los jefes de diferentes procesos en el cuerpo. La GH se encarga de todo lo relacionado con el crecimiento y el metabolismo: es la fuerza detrás de cómo nuestros cuerpos construyen y descomponen sustancias. Por otro lado, la PRL se encarga del desarrollo de las mamas y la alimentación de los bebés.
No solo la GH y la PRL desempeñan roles cruciales en el funcionamiento del cuerpo, sino que también parecen estar involucradas en el cáncer, especialmente en el Cáncer de mama. Hay mucha investigación en curso sobre cómo estas hormonas y sus Receptores pueden promover o incluso combatir el cáncer.
Conexiones Hormonales con el Cáncer
Los investigadores han encontrado que los receptores de GH (GHR) y de PRL (PRLR) están a menudo presentes en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama (BC). En muchos casos, el GHR aparece con frecuencia, mientras que el PRLR suele estar sobreproducido. Aunque estos receptores se han vinculado principalmente con el apoyo al crecimiento de tumores, hay ocasiones en las que la PRL ha actuado más como un superhéroe mostrando algunos efectos anti-cáncer.
Curiosamente, un tipo especial de anticuerpo que se dirige al PRLR no mostró efectos anti-cáncer en pacientes con cáncer de mama avanzado que expresaban PRLR. Esto plantea preguntas sobre si el PRLR es tan malo como se pensaba o si actúa de manera diferente según el contexto, como quién más está presente (como otras hormonas).
¿Qué son Estos Receptores?
Tanto el GHR como el PRLR son proteínas que están en la superficie celular y son parte de una familia más grande conocida como receptores de citoquinas de clase I. Son como los porteros afuera de un club, dejando entrar a ciertas personas (hormonas) para crear cambios dentro de la célula. Cada uno de estos receptores tiene partes específicas que les permiten comunicarse con otras proteínas en el cuerpo.
El GHR tiene algunas versiones, una de las cuales carece de una sección que se conecta con otras proteínas. El PRLR también tiene diferentes formas, incluyendo una versión larga y algunas más cortas. Estas diferencias pueden cambiar cómo interactúan con las hormonas y cómo responden a ellas.
Señalización
El Proceso deCuando la GH se une al GHR o la PRL se une al PRLR, causa cambios dentro de las células. Sin embargo, ninguno de los receptores tiene el poder de iniciar la acción por sí solo: necesitan asociarse con otra proteína llamada Janus quinasa 2 (JAK2). JAK2 es como el compañero que ayuda a entregar el mensaje dentro de la célula. Esta asociación ayuda a activar otras proteínas que llevan a varios efectos, como crecimiento o incluso cambios en cómo se expresan los genes.
El Misterio de la Interacción Hormonal
Se pone más interesante: hay evidencia de que el GHR y el PRLR pueden trabajar juntos. Estudios iniciales mostraron que estos dos receptores podrían unirse y cambiar cómo actúan después de exponerse a ciertas sustancias. En células de cáncer de mama, los científicos encontraron interacciones físicas directas entre el GHR y el PRLR, lo que sugiere que pueden cooperar de maneras que antes no se apreciaban.
En estudios recientes, los investigadores utilizaron técnicas de imagen avanzadas para ver cómo interactúan estas dos hormonas en las superficies de las células de cáncer de mama. Descubrieron que los receptores forman grupos, como amigos en una fiesta. Cuando se introducen las hormonas, ven cambios en cuántos de estos grupos existen, revelando una relación compleja afectada por la presencia de estas hormonas.
Los Efectos de la GH y la PRL en la Distribución de Receptores
Durante los experimentos, los efectos de la GH y la PRL en la presencia de GHR y PRLR en la superficie celular fueron sorprendentemente claros. Cuando se trató con estas hormonas, el número de PRLR en la superficie celular se disparó, mientras que el GHR comenzó a desaparecer. Esto llevó a los científicos a preguntarse qué papel juegan estos cambios en el desarrollo del cáncer.
Cuando las células de cáncer de mama fueron tratadas con GH o PRL, el PRLR aumentó rápidamente, mientras que el GHR disminuyó, incluso cuando la PRL ni siquiera se une al GHR. Este fenómeno curioso sugiere interacciones más profundas entre estas hormonas que podrían afectar la progresión del cáncer.
Investigando la Colocalización
Los investigadores observaron de cerca la disposición espacial de estos receptores, usando técnicas para ver qué tan cerca estaban entre sí en la superficie celular. Resulta que el GHR y el PRLR a menudo se encuentran cerca uno del otro; son como dos amigos que pasan el rato en un concierto. Sin embargo, cuando se introdujeron las hormonas, la cantidad de veces que podían encontrarse juntos disminuyó significativamente.
Esto indica que la relación entre estos dos receptores puede cambiar según las señales hormonales, lo que podría influir en cómo se comportan las células, particularmente en el contexto del cáncer.
Alterando la Presencia de Receptores
Un hallazgo central en la investigación es que la PRL puede reducir activamente el número de GHR en la superficie celular, pero este efecto solo ocurre cuando el PRLR también está presente. Los científicos han creado células modificadas sin PRLR para confirmar esto. En ausencia de PRLR, la PRL no pudo disminuir los niveles de GHR, lo que sugiere que la presencia de PRLR es crucial para este efecto regulador.
Esta observación podría ayudar a explicar cómo la PRL podría jugar un papel en el cáncer. Si la PRL modula la cantidad de GHR disponible en las superficies celulares, podría influir en cómo las células responden a las señales de crecimiento.
La Región Box1: Un Jugador Clave
Una pieza clave del rompecabezas es un área específica del PRLR llamada región Box1. Los estudios indican que esta región Box1 es esencial para la interacción entre el GHR y el PRLR. Cuando se altera o se elimina el área Box1, se pierde la capacidad de la PRL para reducir los niveles de GHR.
Esto revela la importancia de dominios específicos de receptores en regular cómo estas hormonas trabajan juntas, y sugiere que entender estos detalles podría llevar a mejores tratamientos para los cánceres relacionados con hormonas.
Implicaciones para el Cáncer de Mama
Esta interacción entre GH, PRL y sus receptores es especialmente fascinante en el contexto del cáncer de mama. Mientras que algunos estudios sugieren que la PRL puede ayudar a combatir el cáncer, otros indican que puede promoverlo. Los roles variables de la PRL en diferentes contextos merecen más investigación.
Por ejemplo, en algunas células de cáncer de mama, la presencia de PRL parece reducir el crecimiento de los tumores, mientras que en otras, parece tener el efecto contrario. Esta es un área perfecta para explorar a medida que los científicos se adentran más en el complejo mundo de la señalización hormonal y el cáncer.
Direcciones Futuras
Mirando hacia el futuro, los investigadores esperan expandir sus investigaciones más allá de las células aisladas utilizadas en estudios actuales. Quieren examinar cómo estos procesos se desarrollan en otros tipos de células y las posibles implicaciones para tratamientos que apunten a estas interacciones hormonales. Hay mucha emoción por descubrir cómo se podría manipular la GH y la PRL para mejorar los tratamientos contra el cáncer y potencialmente llevar a nuevas estrategias para manejar cánceres impulsados por hormonas como el cáncer de mama.
En conclusión, la GH y la PRL podrían ser jugadores bien conocidos en los sistemas de nuestros cuerpos, pero sus roles son complejos, especialmente en relación con el cáncer. Las interacciones entre sus receptores crean un paisaje dinámico que podría ofrecer información sobre nuevas posibilidades de tratamiento. Los científicos están en una búsqueda para descubrir los secretos de estas hormonas, y aunque hay un largo camino por recorrer, el viaje seguramente dará lugar a algunos descubrimientos sorprendentes.
Así que, ¿quién hubiera pensado que estas hormonas no eran solo sobre crecimiento y producción de leche, sino que también podían ser protagonistas en el juego del cáncer? ¡Mantente al tanto, porque la ciencia siempre está llena de sorpresas!
Fuente original
Título: A role for JAK2 in mediating cell surface GHR-PRLR interaction
Resumen: Growth hormone (GH) receptor (GHR) and (full-length) prolactin (PRL) receptor (PRLR) are transmembrane class I cytokine receptors that co-exist in various normal and cancerous cells. Both receptors respond to their associated ligands predominantly by activating the Janus Kinase 2 (JAK2)-signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling pathways, and both are also known to initiate receptor-specific JAK2-independent signaling. Together with their cognate ligands, these receptors have been associated with pro-tumorigenic effects in various cancers, including breast cancer (BC). Human GH is known to bind GHR and PRLR, while PRL can only bind PRLR. A growing body of work suggests that GHR and PRLR can form heteromers in BC cells, modulating GH signal transduction. However, the dynamics of PRLR and GHR on the plasma membrane and how these could affect their respective signaling still need to be understood. To this end, we set out to unravel the spatiotemporal dynamics of GHR and PRLR on the surface of human T47D breast cancer cells and {gamma}2A-JAK2 cells. We applied direct stochastic optical reconstruction microscopy (dSTORM) and quantified the colocalization and availability of both receptors on the plasma membrane at the nanometer scale at different time points following treatment with GH and PRL. In cells co-expressing GHR and PRLR, we surprisingly observed that not only GH but also PRL treatment induces a significant loss of surface GHR. In cells lacking PRLR or expressing a mutant PRLR deficient in JAK2 binding, we observed that GH induces downregulation of cell surface membrane-bound GHR, but PRL no longer induces loss of surface GHR. Colocalizations of GHR and PRLR were confirmed by proximity ligation (PL) assay. Our results suggest that PRLR-GHR interaction, direct or indirect, is indispensable for PRL- but not GH- induced loss of surface GHR and for both GH-induced and PRL-induced increase of surface PRLR, with potential consequences for downstream signaling. Furthermore, our results suggest that JAK2 binding via the receptor intracellular domains Box1 element is crucial for the observed regulation of one class I cytokine receptors cell surface availability via ligand-induced activation of another class I cytokine receptor. Our findings shed new light on the reciprocal and collective role that PRLR and GHR play in regulating cell signaling.
Autores: Chen Chen, Jing Jiang, Tejeshwar C. Rao, Ying Liu, Tatiana T. Marquez Lago, Stuart J. Frank, André Leier
Última actualización: Dec 19, 2024
Idioma: English
Fuente URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.01.555812
Fuente PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.01.555812.full.pdf
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