Avances en el tratamiento del cáncer: Apuntando a L-Kynurenina

El cáncer es una enfermedad seria que afecta a mucha gente en todo el mundo. Ocurre cuando las células normales del cuerpo comienzan a crecer de manera descontrolada, lo que lleva a la formación de tumores. Una área de investigación enfocada en tratar el cáncer es la inmunoterapia, que utiliza el sistema inmunológico del cuerpo para luchar contra el cáncer. Hay varias formas de hacerlo, incluyendo el uso de anticuerpos monoclonales y Células T para atacar las células cancerosas. A pesar de estos esfuerzos, muchos tratamientos contra el cáncer todavía tienen tasas de éxito bajas, particularmente para los tumores sólidos. Por eso, los investigadores están buscando continuamente nuevos métodos para mejorar la terapia contra el cáncer.

#Microambientes Tumorales

El entorno alrededor de los tumores, conocido como Microambiente Tumoral (TME), juega un papel crucial en la progresión del cáncer. El TME puede suprimir la respuesta inmunitaria, haciendo más difícil que las células inmunitarias del cuerpo ataquen el tumor de manera efectiva. Un compuesto particular encontrado en los tumores, conocido como L-kynurenina (L-KYN), contribuye a esta supresión. L-KYN puede hacer que las células inmunitarias, incluyendo las células T y las células asesinas naturales (NK), sean menos efectivas y promueva el crecimiento del tumor.

#Apuntando a L-KYN

Los investigadores creen que eliminar L-KYN del TME podría ayudar a mejorar los tratamientos contra el cáncer. Algunos estudios han mostrado que descomponer L-KYN usando enzimas específicas puede aumentar la respuesta inmunitaria contra el cáncer. Una enzima prometedora es KYNase, que ha mostrado buenos resultados en estudios con ratones. Una enzima de una bacteria específica llamada Pseudomonas fluorescens (Pf-K) ha sido particularmente efectiva en este papel. Cuando se combina Pf-K con inhibidores de puntos de control o vacunas contra el cáncer, se ha demostrado que aumenta el número de células T activas, reduce el tamaño del tumor y mejora las tasas de supervivencia en ratones.

#Encontrando Nuevas Enzimas

Dado los resultados alentadores de Pf-K, los científicos están buscando otras KYNases que podrían funcionar aún mejor. Esto implica buscar en bases de datos grandes de proteínas para encontrar enzimas similares y luego probar su efectividad en el laboratorio. Sin embargo, con miles de candidatos potenciales, puede ser complicado decidir cuáles probar primero.

Para ayudar con esto, los investigadores están usando grandes modelos de lenguaje de proteínas (pLLMs) para analizar secuencias de proteínas y predecir sus funciones. Estos modelos han sido entrenados en conjuntos de datos extensos y pueden proporcionar información valiosa incluso cuando solo hay datos experimentales limitados disponibles.

#Proceso de Descubrimiento

Los investigadores comenzaron su búsqueda de nuevas KYNases buscando proteínas similares a Pf-K usando una herramienta llamada MMseqs2, que escanea enormes bases de datos de proteínas. Identificaron más de 10,000 secuencias que coincidían estrechamente con Pf-K. Después de eliminar secuencias duplicadas, lo redujeron a alrededor de 5,700 candidatos únicos. Un análisis adicional ayudó a asignar posibles orígenes de especies a estas secuencias.

Los próximos pasos involucraron predecir cuáles de estas secuencias tendrían la mayor eficiencia catalítica, es decir, cuán efectivas podrían ser para descomponer L-KYN. Utilizando el modelo de lenguaje preentrenado ESM, los investigadores transformaron las secuencias de proteínas en representaciones numéricas y desarrollaron un modelo para predecir su efectividad.

#Validando Candidatos

De la lista de KYNases candidatas, los investigadores seleccionaron cuatro secuencias de alto rango para pruebas adicionales. Estas incluían varias del género Pseudomonas y otras de diferentes bacterias. Las KYNases seleccionadas fueron sometidas a una serie de pruebas para evaluar su efectividad en descomponer L-KYN.

Los resultados mostraron que estas enzimas funcionaron bastante bien en comparación con Pf-K, con una enzima (K3) mostrando casi el doble de efectividad en descomponer L-KYN. Esto sugiere que K3 podría ser un fuerte candidato para aplicaciones terapéuticas.

#Perspectivas Moleculares

Para entender por qué K3 era tan efectiva, los investigadores realizaron simulaciones de dinámica molecular. Estas simulaciones les permitieron visualizar cómo K3 interactuaba con L-KYN a nivel molecular. El sitio de unión para K3 parecía ser más compacto y estable, lo que probablemente contribuyó a su alta actividad.

Los investigadores también examinaron cómo factores como el pH y la temperatura afectaban la actividad de las enzimas. Aunque K3 funcionó mejor a niveles de pH más altos, aún mostró actividad aceptable bajo las condiciones ácidas que a menudo presentan los tumores. Además, K3 mantuvo estabilidad a temperaturas elevadas, lo que la hace adecuada para un uso potencial como tratamiento.

#Pruebas en Ratones

Para asegurarse de que K3 fuera efectiva no solo en el laboratorio, sino también en organismos vivos, los investigadores realizaron pruebas usando modelos de ratones. Trataban a ratones con tumores usando K3-PEG (una forma modificada de K3) y compararon los resultados con los tratados con Pf-K-PEG. El grupo que recibió K3-PEG mostró resultados significativamente mejores en términos de inhibición del crecimiento del tumor, lo que indica que K3-PEG podría servir como un tratamiento efectivo contra el cáncer sin efectos secundarios negativos.

#Ventajas de KYNases

Las KYNases como K3 ofrecen varios beneficios en comparación con los inhibidores de moléculas pequeñas tradicionales que bloquean las enzimas responsables de la producción de L-KYN. Primero, las KYNases eliminan directamente los compuestos inmunosupresores sin bloquear completamente las vías que los producen, lo que podría llevar a menos efectos secundarios. Segundo, pueden evitar el problema de la resistencia a los medicamentos que a menudo surge al usar inhibidores de moléculas pequeñas.

Aunque las KYNases como K3 provienen de bacterias, hay preocupaciones sobre posibles reacciones inmunitarias en humanos. Sin embargo, algunas enzimas bacterianas ya se utilizan en tratamientos para otras condiciones, lo que sugiere que con las modificaciones adecuadas, K3 podría desarrollarse en un tratamiento seguro y efectivo contra el cáncer.

#Conclusión

La búsqueda de nuevos y mejores tratamientos contra el cáncer continúa, y los hallazgos recientes sobre las KYNases muestran un potencial prometedor en este área. Al utilizar técnicas de modelado avanzadas y amplias bases de datos de proteínas, los investigadores pueden identificar y validar nuevas enzimas que podrían mejorar la terapia inmunitaria contra el cáncer. Los resultados indican que K3, en particular, podría ser un gran paso adelante para mejorar las opciones de tratamiento contra el cáncer al descomponer efectivamente factores inmunosupresores como L-KYN en el entorno tumoral. La investigación y el desarrollo continuos en este campo podrían llevar a nuevas terapias que fortalezcan la capacidad del cuerpo para luchar contra el cáncer.