Información genética sobre la leucemia mieloide crónica avanzada
Un estudio revela cambios genéticos que pueden llevar a un mejor tratamiento para la CML avanzada.
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Tabla de contenidos
La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es un tipo de cáncer que afecta la sangre y la médula ósea. Se debe al crecimiento descontrolado de ciertos glóbulos sanguíneos, específicamente de un tipo llamado granulocitos. En la LMC, un cambio genético conocido como el cromosoma Filadelfia juega un papel clave. Este cambio ocurre cuando partes de dos cromosomas intercambian lugares, creando un nuevo gen que impulsa el crecimiento del cáncer.
La LMC es relativamente rara, afectando a 1 o 2 personas por cada 100,000 adultos en todo el mundo. Representa alrededor del 15% de todos los nuevos casos de leucemia en adultos.
Etapas de la LMC
La LMC progresa en tres etapas:
Fase Crónica (FC): Al principio, la LMC a menudo se presenta como una fase crónica, donde los pacientes pueden no sentirse enfermos y vivir vidas normales durante años. Durante esta fase, hay un alto número de glóbulos sanguíneos inmaduros, pero generalmente los pacientes tienen una buena tasa de supervivencia.
Fase Acelerada (FA): Algunos pacientes pueden pasar a una fase acelerada, donde la enfermedad se vuelve más agresiva. En esta etapa, los pacientes pueden experimentar más síntomas y no responder bien al tratamiento.
Crisis Blástica (CB): Esta es la fase más severa de la LMC y se caracteriza por un rápido aumento de células inmaduras. Los pacientes en esta fase a menudo tienen un pronóstico muy malo y pueden sobrevivir solo unos meses.
Síntomas de la LMC
Mucha gente con LMC puede no notar síntomas al principio. Sin embargo, a medida que la enfermedad avanza, los síntomas pueden incluir:
- Fatiga
- Pérdida de peso
- Sudores nocturnos
- Fiebre
- Anemia (bajo conteo de glóbulos rojos)
- Alto conteo de glóbulos blancos
- Agrandamiento del bazo (esplenomegalia)
Opciones de Tratamiento
La LMC ha cambiado con el tiempo gracias a los avances en el tratamiento. La base del tratamiento para la LMC es un grupo de medicamentos conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa (ITQs).
- Imatinib: Este fue el primer ITQ aprobado para la LMC y ha cambiado significativamente el pronóstico de los pacientes.
- Nilotinib y Dasatinib: Estos son otros ITQs que se utilizan en casos donde Imatinib no es efectivo.
A pesar de estos avances, algunos pacientes pueden no responder a los ITQs o pueden desarrollar resistencia a ellos, especialmente en las etapas más avanzadas de la enfermedad.
Enfoque del Estudio
Este estudio examinó a pacientes con LMC avanzada, específicamente aquellos en la fase acelerada y crisis blástica. Los investigadores querían identificar cambios genéticos en estos pacientes que podrían señalar nuevas opciones de tratamiento.
Reunieron información de 141 pacientes con LMC durante varios años. Algunos pacientes habían sido tratados con Imatinib, mientras que otros fueron cambiados a tratamientos alternativos debido a la resistencia. El estudio también analizó cómo diferentes mutaciones genéticas afectaron las respuestas de los pacientes al tratamiento.
Criterios de los Pacientes
Los investigadores incluyeron pacientes de un centro médico, enfocándose en aquellos con LMC diagnosticada. Clasificaron a los pacientes en tres grupos según la etapa de su enfermedad:
- Fase Crónica (FC)
- Fase Acelerada (FA)
- Crisis Blástica (CB)
El estudio buscó encontrar patrones comunes en los genes de los pacientes que pudieran señalar tratamientos efectivos.
Métodos de Prueba
Se tomaron muestras de sangre de los pacientes para analizar el material genético (ADN). Los investigadores usaron técnicas avanzadas para buscar mutaciones en los genes asociados con la LMC, así como aquellos vinculados a otros tipos de leucemia.
Se enfocaron en genes conocidos que tenían mutaciones en otras leucemias, incluyendo la Leucemia Mieloide Aguda (LMA) y la Leucemia Linfoide Aguda (LLA). El objetivo era encontrar mutaciones que pudieran ser atacadas con terapias existentes.
Hallazgos
Los investigadores identificaron numerosas variantes genéticas en el ADN de los pacientes, particularmente en aquellos con enfermedad avanzada. Algunas de estas mutaciones ya se conocían como vinculadas a las respuestas al tratamiento en otros tipos de leucemia.
- Genes como RPTOR, BRCA1/BRCA2, y otros mostraron tasas de mutación notables en pacientes con crisis blástica.
- El estudio destacó aumentos notables en mutaciones desde la fase acelerada hasta la fase de crisis blástica, sugiriendo que estas mutaciones podrían ser vitales para entender y tratar la LMC avanzada.
Mutaciones Druggables
Los investigadores identificaron varias mutaciones que podrían ser atacadas por medicamentos existentes. Esto es esencial porque encontrar nuevos usos para fármacos ya aprobados puede ahorrar tiempo y recursos, permitiendo opciones de tratamiento más rápidas.
Estos medicamentos incluyen:
- Trióxido de Arsénico
- Venetoclax
- Doxorrubicina
- Azacitidina
Estos medicamentos han demostrado ser efectivos en el tratamiento de otros tipos de leucemia y pueden ofrecer nuevas esperanzas para los pacientes con LMC, especialmente aquellos que no responden a los ITQs estándar.
Resultados del Tratamiento
El estudio también notó cómo diferentes pacientes respondieron al tratamiento. Mientras que muchos lo hicieron bien con las terapias iniciales, los pacientes en la fase de crisis blástica mostraron resultados mucho peores.
- Casi el 75% de los pacientes en esta fase no respondieron bien al tratamiento.
- En comparación, las tasas de supervivencia fueron significativamente mejores para los pacientes en la fase crónica.
Estos hallazgos subrayan la urgente necesidad de mejores enfoques para tratar a pacientes con LMC avanzada.
Conclusión
En resumen, este estudio ilumina el panorama genético de la LMC, particularmente en etapas avanzadas. Destaca la importancia de entender las mutaciones específicas que ocurren en los pacientes, ya que estas podrían proporcionar pistas críticas para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento.
Al identificar estas mutaciones druggables, la esperanza es reutilizar medicamentos existentes para crear planes de tratamiento más efectivos para los pacientes que sufren de LMC, especialmente aquellos que se encuentran en las etapas más desafiantes de la enfermedad.
La necesidad de continuar investigando en esta área es vital, ya que promete mejorar los resultados para quienes están afectados por la leucemia mieloide crónica.
Título: Investigations on druggable gene mutations related to AML/ALL lineage genes in Advanced Phases of CML: Implications in patient-tailored therapy of blast crisis CML in TKI era
Resumen: Background: Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a myeloproliferative stem cell malignancy. Chronic Phase CML (CP-CML) is treatable with overall survival equivalent to the general population. Nevertheless, a proportion of CP-CML progresses to the accelerated phase (AP-CML) and ultimately blast crisis (BC-CML), with the latter having an overall survival (OS) of 3-23 months, making it almost a fatal manifestation. Therefore, the treatment of BC-CML is one of the biggest challenges in modern cancer medicine. Moreover, the OS of BC-CML is very variable indicating its heterogeneity. Although BC-CML is a different clinical entity than acute leukemias, it resembles AML (as myeloid BC-CML) or ALL (lymphoid BC-CML). Therefore, this study was designed to find out AML-/ALL lineage gene mutations in BC-CML using very sensitive next-generation sequencing. Patients & Methods: The study included 141 CML patients (123 CP-CML as control groups; 6 AP-CML and 12 BC-CML as experimental groups). Most of the patients received imatinib mesylate (IM) as first-line treatment. All response criteria were per European LeukemiaNet (ELN) guidelines 2020. Whole exome sequencing (WES) was carried out to find out druggable gene mutations and the druggability of the mutated genes was determined using the online Artificial intelligence (AI) tool www.pandrugs.com. SAS/STAT software version 9.4 was used for data analysis (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). For statistical computing, the R package was employed (Vienna, Austria). The study was approved by the ethical committee of KAIMRC and carried out per the guidelines of the Helsinki Declaration Results: Overall male-to-female ratio was 1.6:1 and the mean age was 36.4 (range: 9 -67) years. Eighteen (12.8%) patients progressed to AP-CML while 12 (8.5%) to BC-CML finally. BC-ML patients had overall poorer response to TKIs and higher mortality rate (75%) that prompted to look for additional gene mutations. WES showed overall 64 AML-/ALL- associated gene mutated in advanced phase CML patients. Overall WES coverage was about 110X. AP-CML had 1644 variants, whereas BC-CML had 2531 variants, with a 54% gain in mutations from AP-CML to BC-CML (P< 0.000001). Among AML-/ALL- related mutated genes were NPM1 (%1.98), DNMT3A (%1.86), PML (%1.82), AKT1 (%1.62), CBL (%1.30), JAK2 (%0.71), TET2 (%0.59), IDH1 (%0.32), and BCL2. These mutations can be targeted by some drugs already approved by FDA to treat different blood cancers and include that included Venetoclax, Ivosidenib, Azacitidine, Decitabine, Doxorubicin, Vincristine, Quizartinib, Pacritinib, Vandetanib and Bortezomib. Conclusions: Our studies highlighted the role of myeloid-/lymphoid-lineage genetic abnormalities in CML blast crisis transformation and TKI-resistance. Whole-exome sequencing (WES)-based mutational analysis of BC-CML as experimental group and CP-CML as well as healthy subjects as controls found that genes exclusively mutated in BC-CML samples, in addition to BCR-ABL1, were RPTOR, BRCA1/2, STAB1, NF1, ACIN1, EGFR, NDRG2, ERG, MYH11, NPM1, DNMT3A, PML, AKT, CBL, JAK2, FLT-3, TET2, IDH1/2 and BCL2. Bioinformatics-based drug discovery (pandrugs2) analysis of WES data revealed various FDA-approved drugs targeting these blood cancer-related gene mutations detected in our BC-CM. It is important to mention that many of these drugs are already in clinical trials for BC-CML. . Hence we conclude that pan-cancer genetic analysis of BC-CML subjects by employing sensitive NGS assays coupled with AI-based drug discovery tools can detect druggable gene mutations in these patients that can provide rich sources of drug repurposing for personalized therapy of this fatal BC-CML. Keywords: Blast crisis Chronic Myeloid Leukemia; druggable mutations; pa-tient-tailored treatment; AML lineage genes; ALL lineage genes.
Autores: Zafar Iqbal, N. Alanazi, A. AlGarni, S. Almukhaylid, M. AlMajed, S. Alanazi, M. Khan, M. Sabar, A. Jameel, A. Hussian, D. Almaghlouth, A. Alsuwaidani, G. Alsalem, N. AlMutairi, H. Almasoudi, B. AlShehab, S. Alfayez, M. Butwyibah, B. Alnajad, F. Alali, A. Al-Rasasi, K. Adeel, S. Al Hakeem, T. Karar, F. Alsaab, Y. Taleb, S. Shahbaz, S. Malik, A. Mahmood, S. Basit, M. Anharullah, A. Aleem, I. F. Zafar, R. Naeem, M. Shamas
Última actualización: 2024-12-22 00:00:00
Idioma: English
Fuente URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.09.08.24313260
Fuente PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.09.08.24313260.full.pdf
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