Die Rolle von Naa10 für die Gesundheit von Neuronen und Angstzuständen

In unseren Körpern werden Proteine oft mit einer kleinen chemischen Gruppe versehen, die als Acetylgruppe bezeichnet wird. Dieser Prozess wird von Enzymen namens N-terminalen Acetyltransferasen (NATs) durchgeführt. Diese Enzyme arbeiten normalerweise, während die Proteine hergestellt werden. Die genaue Rolle dieser chemischen Veränderung ist nicht ganz klar, obwohl sie ziemlich häufig vorkommt.

Ein spezielles Enzym in der NAT-Familie ist Naa10. Es arbeitet mit einem anderen Partner namens Naa15 und einem Protein, das als HYPK bekannt ist. Naa10 ist wichtig für Proteine, die mit bestimmten kleinen Aminosäuren beginnen. Forschungen haben gezeigt, dass Naa10 sowohl Funktionen hat, die von seiner Fähigkeit abhängen, die Acetylgruppe hinzuzufügen, als auch Funktionen, die das nicht tun. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass Naa10 dabei hilft, spezifische Gene auf eine Weise zu kontrollieren, die keine Acetylgruppe erfordert. Ausserdem beeinflusst Naa10 auch, wie unser Körper mit Fetten umgeht.

Wenn es Mutationen im NAA10-Gen beim Menschen gibt, führt das zu einem Zustand, der als NAA10-bezogenes neuroentwicklungsbedingtes Syndrom bekannt ist. Eine spezifische Mutation kann eine schwere Erkrankung verursachen, die oft zu einem frühen Tod bei kleinen Jungen führt. Andere Mutationen in diesem Gen können Merkmale wie intellektuelle Behinderungen und Autismus zur Folge haben. Die meisten dieser Mutationen beeinträchtigen die normale Funktion von Naa10, aber genau wie sie die damit verbundenen Probleme verursachen, ist noch unklar.

Wegen der Ähnlichkeiten zwischen Naa10 bei Menschen und Mäusen wollten Forscher herausfinden, was Naa10 in Gehirnzellen macht, insbesondere im Hippocampus, der für Lernen und Gedächtnis wichtig ist. Sie fanden heraus, dass, wenn Naa10 aus einem bestimmten Bereich im Mausgehirn entfernt wird, dies zu mehr Angst und einfacheren Strukturen der Gehirnzellen führt.

#NAA10S Rolle in Neuronen

Um zu verstehen, was Naa10 in Gehirnzellen macht, schauten die Forscher zuerst, wo es im Mausgehirn zu finden ist. Sie entdeckten, dass Naa10 in verschiedenen Bereichen des Gehirns vorhanden ist, besonders in denen, die mit Wachstum und Gehirnentwicklung zu tun haben. Ihre Analyse zeigte, dass Naa10 im Hippocampus am häufigsten vorkommt.

Angesichts seiner Anwesenheit im Hippocampus schufen die Forscher spezielle Mäuse, denen Naa10 in dieser Gehirnregion fehlt. Als sie diese Mäuse auf Angst testeten, fanden sie heraus, dass die ohne Naa10 weniger Zeit in offenen Bereichen verbrachten, was normalerweise ein Zeichen für Angst ist. Diese Veränderungen schienen jedoch keine anderen Verhaltensweisen, die mit Gedächtnis oder Erkundung zu tun haben, zu beeinflussen, was darauf hindeutet, dass der Verlust von Naa10 speziell die Angst beeinflusst.

#Auswirkungen auf die Neuritbildung

Die Entfernung von Naa10 schien die normale Struktur der Neuronenäste, die Dendriten genannt werden, zu beeinträchtigen. Die Forscher verwendeten einen speziellen Marker, um diese Dendriten zu visualisieren, und bestätigten, dass Naa10 für ihre Entwicklung notwendig ist. Überraschenderweise, obwohl die Dendriten weniger komplex waren, waren die umgebenden Stützzellen stärker ausgeprägt. Das könnte auf ein Problem in den Neuronen hinweisen, das eine Reaktion in den umgebenden Zellen auslöst.

Um weiter zu erforschen, wie Naa10 das Wachstum dieser dendritischen Strukturen fördern könnte, entschieden sich die Forscher, sich auf ein spezielles Protein zu konzentrieren, das von Naa10 für die Acetylierung angezielt wird, bekannt als Btbd3. Experimente zeigten, dass Naa10 direkt eine Acetylgruppe zu Btbd3 hinzufügt. Wenn Naa10 fehlte, wuchsen die Neuronen nicht so viele Äste, was darauf hindeutet, dass diese Acetylierung entscheidend für die richtige Entwicklung der Dendriten ist.

Die Forscher fanden auch heraus, dass Btbd3 für das Wachstum der Neuriten in Neuronen von Bedeutung ist. Sie entdeckten, dass, als sie eine Version von Btbd3 einführten, die die Acetylgruppe nicht empfangen kann, dies das Wachstum der neuronalen Äste nicht unterstützte. Dieses Ergebnis betont, dass die Hinzufügung der Acetylgruppe zu Btbd3 ein wesentlicher Teil seiner Rolle bei der Förderung des Neuronenwachstums ist.

#Naa10, Btbd3 und Actin-Dynamik

Wie beeinflusst also Naa10 und seine Wirkung auf Btbd3 das Neuritwachstum? Die Forscher schauten sich Proteine an, die an der Stützstruktur der Zelle beteiligt sind, insbesondere jene, die steuern, wie sich die Aktinfilamente verhalten. Aktin ist ein Bestandteil, der hilft, die Zelle zu formen und für Wachstum und Bewegung entscheidend ist.

Sie fanden heraus, dass Naa10s Wirkung auf Btbd3 es ihm ermöglichte, an ein Protein namens CapZb zu binden, das zur Regulierung von Aktin beiträgt. Ihre Experimente zeigten, dass, wenn Naa10 fehlt, Btbd3 nicht effektiv mit CapZb interagiert, was zu reduzierter Aktindynamik und damit weniger Wachstum in den Neuriten führt.

Als sie schauten, wie diese Proteine interagieren, fanden die Forscher heraus, dass Btbd3 sowohl an CapZb als auch an Aktin binden kann, aber dieses Binding hängt von der Anwesenheit der Acetylgruppe ab, die von Naa10 hinzugefügt wurde. Das bedeutet, dass ohne Naa10 die Verbindung zwischen Btbd3 und CapZb geschwächt ist, was wiederum die Stabilität und Bildung von Aktin in wachsenden Neuronen beeinflusst.

#Auswirkungen von Naa10 in primären Neuronen

Um ihre Erkenntnisse weiter zu vertiefen, wollten die Forscher sehen, ob diese Ergebnisse auch für primäre Neuronen aus dem Maus-Hippocampus gelten. Ähnlich wie bei den vorherigen Experimenten mit HT-22-Zellen bestätigten sie, dass Neuronen ohne Naa10 weniger Komplexität in ihren Dendriten zeigten.

Daraufhin führten sie Tests durch, um zu bestätigen, dass die Einführung von Btbd3 das Wachstum der dendritischen Äste wiederherstellen könnte. Ihre Ergebnisse zeigten, dass die Einführung der normalen Version von Btbd3 die Komplexität der Dendriten erhöhte, während die mutierte Version, die nicht acetyliert werden kann, diesen Effekt nicht hatte.

Mit einer Verbindung, die bekannt dafür ist, mit der Aktindynamik zu interagieren, beobachteten die Forscher dann, ob sie die Auswirkungen des Verlusts von Naa10 umkehren könnten. Erstaunlicherweise verbesserte die Behandlung von Neuronen, die kein Naa10 hatten, mit dieser Verbindung ihr dendritisches Wachstum, was darauf hindeutet, dass Probleme, die mit Naa10 in Zusammenhang stehen, möglicherweise durch die Fokussierung auf die Aktindynamik gemildert werden können.

#Fazit

Diese Studie hebt die wichtige Rolle von Naa10 hervor, die Komplexität der dendritischen Strukturen in Neuronen durch seine Wirkung auf Btbd3 zu unterstützen. Indem Naa10 eine Acetylgruppe zu diesem Protein hinzufügt, ermöglicht es ihm, mit CapZb zu interagieren, was wichtig für die Aufrechterhaltung gesunder Aktindynamik ist. Dieser Weg ist entscheidend für das ordnungsgemässe Wachstum und die Funktion von Neuronen, und Störungen darin können zu angstähnlichen Verhaltensweisen und anderen neurologischen Problemen führen, die mit dem Verlust der NAA10-Funktion in Verbindung stehen.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die gezielte Behandlung der Wege, die Naa10 und Btbd3 betreffen, neue Ansätze bieten könnte, um Bedingungen im Zusammenhang mit NAA10-Mutationen und assoziierten neuroentwicklungsbedingten Störungen zu verstehen und möglicherweise zu behandeln.