Die Rolle von TMEM106B bei frontotemporaler Demenz

Frontotemporale lobäre Degeneration (FTLD) ist eine der Hauptursachen für Demenz bei Menschen unter 65 und macht 10-20% der Demenzfälle aus. Frontotemporale Demenz (FTD) beschreibt eine Reihe von Symptomen, die mit FTLD verbunden sind, einschliesslich Verhaltensänderungen und Sprachschwierigkeiten. Einige Personen mit FTD können auch Erkrankungen wie amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder Parkinsonismus entwickeln. Besonders auffällig ist, dass etwa ein Drittel der Patienten eine starke familiäre Vorgeschichte dieser Erkrankung hat. Die häufigsten genetischen Ursachen von FTD sind Veränderungen in bestimmten Genen, wie dem Progranulin (GRN) Gen, dem mikrotubuli-assozierteren Protein Tau (MAPT) Gen und dem C9orf72 Gen.

Zusätzlich zu diesen genetischen Mutationen können andere genetische Faktoren das Risiko für FTD erhöhen. In einer Studie wurde zum Beispiel ein Gen namens TMEM106B als Risikofaktor für eine bestimmte Untergruppe von FTLD-Patienten mit TDP-43 Pathologie (FTLD-TDP) identifiziert. Eine spezifische Variante des TMEM106B-Gens war mit einem höheren Risiko verbunden, die Krankheit zu entwickeln. Besonders bemerkenswert ist, dass dieses Risiko bei FTLD-TDP-Patienten mit einer GRN-Mutation ausgeprägter war, was darauf hindeutet, dass die Auswirkungen von GRN-Mutationen durch andere genetische Faktoren beeinflusst werden können. Weitere Studien haben gezeigt, dass Personen mit einer spezifischen TMEM106B genetischen Variation eine deutlich geringere Wahrscheinlichkeit hatten, Symptome von FTD zu zeigen, verglichen mit denen ohne diese Variation. Es gibt auch Fälle von Personen, die eine GRN-Mutation tragen, aber bis ins hohe Alter unbeeinflusst blieben, was darauf hindeutet, dass bestimmte genetische Variationen vor den Auswirkungen schädlicher Mutationen schützen können.

TMEM106B wurde auch im Zusammenhang mit gesundem Altern untersucht. Bei älteren Erwachsenen war das Vorhandensein einer spezifischen Version des TMEM106B-Gens mit kleineren Gehirnvolumina in bestimmten Bereichen und schlechterer kognitiver Funktion verbunden. Studien zeigten auch, dass TMEM106B das Gehirnvolumen und die Konnektivität bei Personen beeinflusst, die ein Risiko für FTD haben, aber noch keine Symptome gezeigt haben. Das hat Auswirkungen auf das Verständnis von kognitiven Veränderungen bei älteren Erwachsenen.

In dieser Forschung wollten wir die Auswirkungen von TMEM106B auf das Gehirnvolumen und die kognitive Funktion in einer grossen Gruppe von FTD-Patienten und ihren Familien, die an einer bestimmten Langzeitstudie teilnehmen, untersuchen. Zu verstehen, wie TMEM106B verschiedene genetische Typen von FTD beeinflusst, ist wichtig für die genetische Beratung und die Entwicklung neuer Therapien.

#Studien Teilnehmer und Methoden

Die Teilnehmer dieser Studie wurden durch zwei grosse Forschungsinitiativen rekrutiert, die sich auf FTD konzentrierten. Diese Projekte wurden zu einer grösseren Studie kombiniert, die darauf abzielte, FTD zu untersuchen. Im Laufe der Jahre wurden Teilnehmer in verschiedenen Zentren in den USA und Kanada eingeschrieben. Wir haben Daten von den jüngsten Besuchen dieser Teilnehmer betrachtet.

Alle Teilnehmer an der Studie gaben ihre informierte Zustimmung, und die Studie wurde von den zuständigen Ethikkommissionen genehmigt. Gentests wurden durchgeführt, um das Vorhandensein spezifischer genetischer Mutationen zu identifizieren, die mit neurodegenerativen Erkrankungen verbunden sind. Dazu gehörte die Analyse mehrerer Gene, die mit Erkrankungen wie FTD, ALS und anderen assoziiert sind. Spezifische Methoden wurden verwendet, um genetische Variationen im TMEM106B-Gen zu identifizieren.

Wir haben auch genetische Daten von fast 2.000 Teilnehmern analysiert und auf relevante Informationen gefiltert, um uns auf diejenigen zu konzentrieren, die für unsere Forschungsfragen am relevantesten waren. Das liess uns mit 1.798 Personen für eine detaillierte Analyse zurück. Die Teilnehmer wurden basierend auf ihrem genetischen Status und ihren Symptomen gruppiert.

#Neuroimaging und kognitive Messungen

Wir haben Gehirnbilder untersucht, um das Volumen der grauen Substanz zu bewerten, das wichtig für das Verständnis der Gesundheit des Gehirns ist. Die Bilder wurden sorgfältig verarbeitet, um sicherzustellen, dass nur hochwertige Daten analysiert wurden. Speziell haben wir uns mehrere Gehirnregionen angeschaut, die bei Menschen mit FTD betroffen sind.

Die kognitive Leistung wurde mithilfe eines standardisierten Tests gemessen, der entwickelt wurde, um die exekutive Funktion zu bewerten, zu der Fähigkeiten wie logisches Denken, Problemlösung und Planung gehören. Wir hatten diese kognitiven Daten für 1.581 Teilnehmer zur Verfügung.

Zusätzlich haben wir die Werte von neurofilamentären Leichenschnüren im Blut gemessen, was auf Gehirnverletzungen oder Neurodegeneration hinweisen kann. Blutproben wurden verarbeitet und analysiert, um diese Werte zu erhalten.

#Statistische Analyse

Um die Daten zu analysieren, haben wir statistische Methoden verwendet, um die Beziehungen zwischen TMEM106B und dem Gehirnvolumen sowie kognitiven Funktionen zu untersuchen. Wir haben verschiedene Faktoren, wie Alter, Geschlecht und Bildung, kontrolliert, um die Genauigkeit unserer Ergebnisse sicherzustellen. Wir haben speziell untersucht, wie verschiedene genetische Variationen von TMEM106B diese Messungen beeinflussten.

Wir haben auch Unterschiede zwischen verschiedenen genetischen Gruppen untersucht, einschliesslich derjenigen mit spezifischen Mutationen. Längsschnittanalysen wurden durchgeführt, um zu sehen, ob der TMEM106B Genotyp Veränderungen im Gehirnvolumen und der Kognition im Laufe der Zeit beeinflusste.

#Ergebnisse

#Genetische Gruppe und Gehirnvolumen

Zuerst haben wir die Beziehung zwischen dem genetischen Status – dem Vorhandensein spezifischer Mutationen – und dem Volumen der grauen Substanz untersucht. Wie erwartet hatten symptomatische Personen niedrigere Gehirnvolumen, unabhängig von ihrem genetischen Status. Besonders auffällig war, dass Träger der C9orf72 Mutation, selbst bevor sie Symptome zeigten, niedrigere Gehirnvolumen im Vergleich zu denjenigen ohne Mutationen hatten.

Bei der Analyse des TMEM106B-Gens fanden wir heraus, dass es in der gesamten Kohorte keine signifikante Verbindung zwischen TMEM106B und dem Gesamten Gehirnvolumen gab. Allerdings war bei Personen mit GRN-Mutationen das Vorhandensein von zwei Kopien des minor Allels von TMEM106B mit grösseren grauen Substanzvolumina verbunden, insbesondere im Thalamus, einem entscheidenden Gehirnbereich. Diese Assoziation blieb bestehen, selbst wenn wir uns auf presymptomatische Träger von GRN-Mutationen konzentrierten.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Tragen spezifischer Versionen des TMEM106B-Gens möglicherweise schützende Vorteile bietet und möglicherweise den Beginn von Symptomen im Zusammenhang mit GRN-Mutationen verzögern kann. Im Gegensatz dazu gab es bei Trägern der C9orf72-Mutation keinen beobachteten Einfluss von TMEM106B auf die Gehirngrösse.

#TMEM106B und kognitive Funktion

Als wir die Beziehung zwischen TMEM106B und den kognitiven Werten untersuchten, fanden wir in der gesamten Kohorte keine signifikanten Assoziationen. Allerdings wurde bei Personen mit C9orf72-Mutationen ein positiver Effekt des minor Allels von TMEM106B auf die kognitive Funktion beobachtet, insbesondere bei presymptomatischen Personen. Das deutet darauf hin, dass TMEM106B eine Rolle dabei spielen könnte, die kognitiven Fähigkeiten in den frühen Stadien der Krankheit aufrechtzuerhalten.

Bei presymptomatischen C9orf72-Mutations-Trägern deuteten die Analysen darauf hin, dass das Vorhandensein des minor Allels mit besseren kognitiven Werten assoziiert war, als aufgrund ihres Neurodegenerationsgrades zu erwarten wäre. Das unterstützt die Idee, dass TMEM106B helfen könnte, die kognitive Funktion im Angesicht neurodegenerativer Veränderungen zu schützen.

#Diskussion

TMEM106B wurde erstmals als genetischer Risikofaktor bei FTLD-TDP identifiziert und hat sich seitdem als bedeutend für den Fortschritt der Krankheit erwiesen. Unsere Studie bestätigte das Potenzial von TMEM106B, die Bildgebungsergebnisse und kognitive Messungen bei verschiedenen genetischen Subtypen von FTD zu verändern. Wichtig ist, dass wir gezeigt haben, dass TMEM106B Ergebnisse sogar vor dem Auftreten von Symptomen beeinflussen kann.

Trotz der Tatsache, dass in der gesamten Kohorte keine Gesamtassoziation zwischen TMEM106B und dem Gehirnvolumen gefunden wurde, hebt die schützende Assoziation bei GRN-Mutations-Trägern die Komplexität der genetischen Einflüsse auf die Gehirngesundheit hervor. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass spezifische genetische Risikofaktoren die Auswirkungen schädlicher Mutationen modifizieren können, was zu besseren Ergebnissen bei einigen Individuen führt.

Das Fehlen signifikanter Ergebnisse bei Personen mit C9orf72-Mutationen könnte darauf hindeuten, dass die Effekte von TMEM106B in bestimmten genetischen Hintergründen oder Stadien der Krankheit ausgeprägter sind. Darüber hinaus verstärkt unsere Studie die Vorstellung, dass TMEM106B eine Schlüsselrolle in der kognitiven Resilienz spielen könnte, insbesondere in den frühen Stadien der Neurodegeneration.

#Einschränkungen

Obwohl diese Forschung wertvolle Einblicke bietet, gibt es Einschränkungen zu bedenken. Die Anzahl der Teilnehmer mit spezifischen genetischen Varianten, insbesondere diejenigen mit GRN-Mutationen und zwei Kopien des schützenden TMEM106B Allels, war begrenzt. Diese kleine Stichprobengrösse könnte unsere Ergebnisse beeinflusst haben. Darüber hinaus haben wir uns auf Daten vom letzten verfügbaren Besuch verlassen, die zwischen den Individuen variieren können und die Robustheit unserer Analysen beeinträchtigen könnten.

Trotz dieser Einschränkungen unterstreichen unsere Ergebnisse die Bedeutung, genetische Faktoren zu berücksichtigen, um den Verlauf von FTD und verwandten Erkrankungen zu verstehen. Zukünftige Studien müssen mehr Teilnehmer rekrutieren, um die modifizierenden Effekte von TMEM106B detaillierter zu untersuchen.

#Fazit

Zusammenfassend betont unsere Studie die Rolle von TMEM106B als Modifikator bei FTD, insbesondere in unterschiedlichen genetischen Kontexten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte genetische Variationen die Gehirngesundheit und die kognitive Leistung beeinflussen können, was die Komplexität neurodegenerativer Erkrankungen hervorhebt. Weitere Forschungen zu diesen genetischen Faktoren sind entscheidend, um gezielte Interventionen zu entwickeln und die Ergebnisse für Personen, die von FTD und verwandten Erkrankungen betroffen sind, zu verbessern.