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# Biologie# Mikrobiologie

Verstehen von Pneumokokken: Resistenzen und neue Lösungen

Ein Blick auf Pneumokokken, Antibiotikaresistenz und neue Behandlungsstrategien.

― 5 min Lesedauer


Pneumokokkenresistenz undPneumokokkenresistenz undLösungenund möglichen Behandlungsstrategien.Untersuchung von Antibiotikaresistenz
Inhaltsverzeichnis

Streptococcus pneumoniae, oft Pneumokokken genannt, ist eine Art von Bakterien, die verschiedene Infektionen bei Menschen verursachen kann. Normalerweise lebt es harmlos in unserer Nase und im Hals, kann aber zu einem echten Problem werden, besonders für kleine Kinder, ältere Erwachsene und Leute mit schwachem Immunsystem. Es kann lästige Dinge wie Ohrenentzündungen und Nasennebenhöhlenentzündungen verursachen, aber auch ernste Probleme wie Lungenentzündung, Meningitis und Blutinfektionen. Traurigerweise ist dieser kleine Übeltäter für etwa eine halbe Million Todesfälle jedes Jahr weltweit verantwortlich.

Die Rolle von Impfstoffen und Antibiotika

Es gibt Impfstoffe, die helfen, gegen Pneumokokken zu schützen, und sie haben einen Unterschied gemacht, um schwere Infektionen zu reduzieren. Wenn die Krankheit zuschlägt, verlassen sich Ärzte oft auf Antibiotika zur Behandlung der Infektionen. Die gängigen Antibiotika für die häufige Lungenentzündung sind Amoxicillin oder Doxycyclin. Wenn jemand schon andere Gesundheitsprobleme hat, können Ärzte eine Mischung von Antibiotika verschreiben.

Aber hier ist der Haken: Die übermässige Verwendung dieser Antibiotika hat dazu geführt, dass einige Stämme von Pneumokokken einfach nicht mehr reagieren. Sie sind resistent gegen die Medikamente geworden, die sie früher ausgelöscht haben. Jetzt wenden sich immer mehr Ärzte den Fluorchinolonen zu, einer Klasse von Antibiotika, die ihren eigenen Tricks hat, um mit diesen starren Bakterien umzugehen.

Wie Fluorchinolone funktionieren

Fluorchinolone wehren sich, indem sie mit der DNA der Bakterien herumspielen. Sie zielen auf spezielle Proteine ab, die für den Umgang mit DNA entscheidend sind. Im Grunde verursachen sie Brüche in der bakteriellen DNA, was zu deren Untergang führen kann. Aber genau wie bei ihren antibiotischen Kumpels beginnen auch einige Stämme von Pneumokokken, gegen Fluorchinolone resistent zu werden.

Die Resistenz kann durch zufällige Mutationen in der DNA der Bakterien entstehen. Zunächst geben diese Mutationen den Bakterien einen leichten Vorteil gegenüber den Fluorchinolonen, aber im Laufe der Zeit können sie sich so weiterentwickeln, dass sie stark resistent werden. Ausserdem können diese Bakterien sogar Resistenzmerkmale untereinander austauschen, was das Problem noch verschärft. Glücklicherweise sind die Raten der Fluorchinolonresistenz weltweit noch niedrig, aber in einigen Regionen gab es einen Anstieg.

Der Bedarf an neuen Lösungen

Im Jahr 2024 hat die Weltgesundheitsorganisation einen Alarm geschlagen und Pneumokokken als ernstes Problem identifiziert, aufgrund des Anstiegs der Resistenzen, besonders gegen Makrolide. Die Entwicklung neuer Antibiotika hat sich langsam gestaltet, teilweise aufgrund mangelnder Finanzierung. Daher suchen Wissenschaftler nach cleveren Wegen, um bestehende Antibiotika, wie Fluorchinolone, wieder effektiver zu machen.

Ein Weg, dies zu tun, ist, zu untersuchen, wie Bakterien auf den Stress durch Fluorchinolone reagieren. Forschungen zeigen, dass, wenn Antibiotika angreifen, sie nicht nur Bakterien direkt töten; sie stören auch andere essentielle Funktionen in den Zellen, was zu weiteren Stressreaktionen führen kann. Indem sie diese Reaktionen studieren, hoffen Wissenschaftler, Wege zu finden, um Antibiotika effektiver zu machen.

Überblick über die Forschungsstudie

In einer aktuellen Studie haben Forscher eine Methode namens CRISPR-Interferenz-Sequenzierung (CRISPRi-seq) verwendet, um zu sehen, wie Pneumokokken auf verschiedene Fluorchinolone reagieren. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen zu analysieren, welche Gene für das Überleben unter dem Einfluss der Antibiotika entscheidend waren. Sie fanden heraus, dass bestimmte Gene, die nicht direkt von Fluorchinolonen angegriffen werden, eine Rolle dafür spielten, wie gut die Bakterien den Medikamenten widerstehen konnten.

Interessanterweise zeigten die Ergebnisse, dass das Löschen spezifischer Gene, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind, die Bakterien empfindlicher gegenüber Fluorchinolonen machte, während das Löschen anderer Gene, wie efp, die Empfindlichkeit reduzierte. Das deutet auf eine komplexe Wechselwirkung zwischen dem Antibiotikum und verschiedenen Genen in den Bakterien hin.

Verständnis des LiaFSR-Systems

Eine überraschende Entdeckung war die Beteiligung des LiaFSR-Systems – einer Gruppe von Genen, die Bakterien helfen, auf Stress durch Zellmembranunterbrechungen zu reagieren. Normalerweise hilft dieses System, Bedrohungen wie bestimmte Antibiotika zu erkennen und darauf zu reagieren. Als die Forscher das Gen für einen Schlüsselteil dieses Systems (LiaS) löschten, wurden die Bakterien empfindlicher gegenüber Fluorchinolonen. Das deutet darauf hin, dass LiaS als eine Art Ausschalter fungiert, der die anderen Teile des Systems inaktiv hält, bis sie benötigt werden.

Als die Bakterien von Antibiotika bedroht wurden, konnte das LiaS-Gen seinen Job nicht mehr machen, was zu einer erhöhten Empfindlichkeit führte und es den Fluorchinolonen erleichterte, ihre Wirkung zu entfalten.

Neue Behandlungs-Kombinationen

Basierend auf diesen Erkenntnissen begannen die Forscher damit, mit der Kombination von Fluorchinolonen mit anderen Medikamenten zu experimentieren. Sie fanden heraus, dass die Kombination von Bacitracin, das normalerweise Zellmembranen angreift, mit Fluorchinolonen effektiv Stämme ausschalten konnte, die gegen die Antibiotika resistent waren. Diese Kombination funktionierte sowohl in Laborversuchen als auch bei lebenden Subjekten, wie Zebrafischen. Indem sie Bacitracin einsetzten, um die Effektivität von Levofloxacin zu steigern, konnten die Forscher die Behandlungsergebnisse verbessern.

Fazit

Während die Pneumokokken-Bakterien weiterhin evolvieren und Resistenzen gegenüber gängigen Antibiotika entwickeln, bleibt die Suche nach Lösungen entscheidend. Die Erkenntnisse aus der aktuellen Forschung haben neue Wege für Behandlungsstrategien eröffnet, die helfen könnten, diese Herausforderungen zu überwinden. Indem sie die zugrunde liegenden Mechanismen der Antibiotikaresistenz und des Überlebens von Bakterien verstehen, bahnen die Forscher den Weg für effektivere Therapien, um Pneumokokken zu bekämpfen und zu verhindern, dass sie zu einem noch grösseren Gesundheitsproblem werden.

Also, auch wenn wir noch nicht die magische Lösung haben, gibt es Hoffnung am Horizont, während Wissenschaftler weiterhin die Geheimnisse dieser widerstandsfähigen kleinen Mikroben entschlüsseln.

Abschliessende Gedanken

Antibiotikaresistenz ist kein Spass, aber die Kreativität und Entschlossenheit der Forscher zeigen, dass es immer ein Licht am Ende des Tunnels gibt. Immerhin ist in dem Kampf gegen Superkeime jedes bisschen Wissen eine weitere Waffe in unserem Arsenal. Und wer weiss? Mit ein bisschen Glück und viel harter Arbeit finden wir vielleicht einen Weg, diese verschlagenen Bakterien endlich auszutricksen!

Originalquelle

Titel: Genome-wide antibiotic-CRISPRi profiling identifies LiaR activation as a strategy to resensitize fluoroquinolone-resistant Streptococcus pneumoniae

Zusammenfassung: Streptococcus pneumoniae is a human pathogen that has become increasingly resistant to the synthetic fluoroquinolone antibiotics that target bacterial topoisomerases. To identify pathways that are essential under fluoroquinolone stress and thus might represent novel targets to revitalize the use of this class of antibiotics, we performed genome-wide CRISPRi-seq screens to determine antibiotic-gene essentiality signatures. As expected, genes involved in DNA recombination and repair become more important under fluoroquinolone-induced DNA damage, such as recA, recJ, recF, recO, rexAB and ruvAB. Surprisingly, we also found that specific downregulation of the gene encoding the histidine kinase liaS caused fluoroquinolone hypersensitivity. LiaS is part of the LiaFSR (VraTSR) three-component regulatory system involved in cell envelope homeostasis. We show that LiaS keeps the response regulator LiaR inactive, and that deletion of liaS causes hyperphosphorylation of LiaR and subsequent upregulation of the LiaR regulon. RNA-seq was used to refine the LiaR regulon, highlighting the role of the heat-shock response and the pleiotropic regulator SpxA2 in fluoroquinolone sensitivity. Activating the LiaR-regulon by the cell envelope-targeting antibiotic bacitracin synergized with ciprofloxacin and levofloxacin. This synergistic antibiotic combination restored sensitivity in fluoroquinolone-resistant strains in vitro. Importantly, bacitracin/levofloxacin combination therapy was also effective in vivo and improved the treatment of fluoroquinolone-resistant S. pneumoniae infection in a zebrafish meningitis model. Together, the approaches and findings presented here provides a starting point for identification and validation of potent combination therapies that could be used in the clinic to treat antibiotic-resistant pneumococcal infections.

Autoren: Bevika Sewgoolam, Kin Ki Jim, Vincent de Bakker, Florian P. Bock, Paddy Gibson, Jan-Willem Veening

Letzte Aktualisierung: 2024-10-30 00:00:00

Sprache: English

Quell-URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.30.621020

Quell-PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.30.621020.full.pdf

Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Änderungen: Diese Zusammenfassung wurde mit Unterstützung von AI erstellt und kann Ungenauigkeiten enthalten. Genaue Informationen entnehmen Sie bitte den hier verlinkten Originaldokumenten.

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