Neue Erkenntnisse zu den Faktoren von Tauopathien

Tauopathien sind eine Gruppe von Gehirnerkrankungen, die durch den Aufbau eines Proteins namens TAU gekennzeichnet sind. Eine der bekanntesten Tauopathien ist die Alzheimer-Krankheit (AD). Leider gibt es keine wirksamen Behandlungen für diese Zustände. Tau ist ein Protein, das hilft, die Struktur von Nervenzellen stabil zu halten. Es spielt auch eine Rolle beim Transport von Materialien innerhalb von Neuronen und bei der Kommunikation zwischen Nervenzellen. Veränderungen im Gen, das Tau produziert, können zu spezifischen Formen von Hirnerkrankungen führen. Die meisten Fälle von Tauopathien, einschliesslich Alzheimer, stammen nicht von Mutationen im Tau-Protein selbst. Das deutet darauf hin, dass andere Faktoren in den umliegenden Zellen zur Entwicklung dieser Krankheiten beitragen.

#Biologische Auswirkungen von Tauopathien

Ein wichtiges Merkmal von Tauopathien ist, dass bestimmte Regionen des Gehirns oder spezifische Arten von Nervenzellen besonders anfällig für Schäden sind. Jüngste Forschungen haben gezeigt, dass die Struktur von Tau-Aggregaten zwischen den Krankheiten variieren kann, was darauf hindeutet, dass die Umgebung um das Tau-Protein beeinflussen kann, wie es sich verhält und zu unterschiedlichen Krankheitsverläufen führt. Tau kann auf verschiedene Weise modifiziert werden, nachdem es hergestellt wurde, und diese Veränderungen können mit Krankheiten verbunden sein.

Eine der grossen Herausforderungen beim Verständnis von Tauopathien besteht darin, herauszufinden, welche zellulären Aspekte beeinflussen, wie Tau sich verändert und zusammenklumpt. Verschiedene Studien haben Faktoren identifiziert, die das Risiko erhöhen könnten, diese Krankheiten zu entwickeln, aber oft erklären sie nicht die zugrunde liegenden Prozesse. Fortschrittliche Techniken, die die Genexpression in einzelnen Zellen analysieren, können aufzeigen, welche Faktoren in anfälligeren bzw. widerstandsfähigeren Nervenzellen vorhanden sind. Diese Studien fehlen jedoch oft an praktischen Experimenten, um zu zeigen, wie diese Faktoren die Tau-Aggregation antreiben.

#Modellierung von Tauopathien

Um die Faktoren zu verstehen, die an der Tau-Aggregation beteiligt sind, verwenden Forscher experimentelle Systeme, die menschlichen Zellen sehr ähnlich sind. Viele gängige Systeme haben jedoch Einschränkungen, wie z.B. dass sie zu viel Tau exprimieren oder nicht-Neuronen-Typen nutzen. Das kann zu irreführenden Ergebnissen führen.

In dieser Forschung haben Wissenschaftler spezielle Antikörper genutzt, die selektiv verschiedene Formen von Tau erkennen, um umfassende Screenings in menschlichen Nervenzellen durchzuführen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) stammen und eine Mutation tragen, die mit frontotemporaler Degeneration (FTD) verbunden ist. Das Tau-Protein aus diesen mutierten Zellen hat sich ähnlich wie das Tau aus der Alzheimer-Krankheit verhalten, was darauf hindeutet, dass das Verständnis seiner Aggregation beiden Zuständen helfen könnte. Ziel war es, Faktoren zu identifizieren, die die Struktur und die Werte von Tau beeinflussen, und sowohl erwartete als auch unerwartete Elemente aufzudecken.

#Schlüsselspieler finden

Die Forschung identifizierte einen spezifischen Proteinkomplex, CRL5SOCS4, der die Widerstandsfähigkeit von Nervenzellen gegenüber der Tau-Aggregation bei Mäusen beeinflusst und mit dem Tod von Neuronen bei der menschlichen Alzheimer-Krankheit assoziiert ist. Sie entdeckten auch, dass bei oxidativem Stress in Nervenzellen ein kürzeres Tau-Fragment auftritt. Dieses Fragment wurde als potenzieller Marker für die Alzheimer-Krankheit identifiziert und verändert die Art und Weise, wie Tau-Fibrillen in Labortests gebildet werden.

#Oligomerbildung in Neuronen

Oligomere sind kleine Aggregate von Tau, die sich vor grösseren Fibrillen bilden und als schädlicher gelten. Studien fanden erhöhte Werte von Tau-Oligomeren in den mutierten Tau-Neuronen. Der spezifischste Antikörper zur Erkennung dieser Oligomere liess die Forscher auch bestätigen, dass die erhöhten Signale tatsächlich von Tau stammten.

Zusätzlich führten die Forscher eine Durchflusszytometrie durch, eine Technik, die die Analyse einzelner Zellen ermöglicht, um die Tau-Oligomerwerte in Neuronen mit unterschiedlichen Kopien der Mutation zu messen. Die Ergebnisse bestätigten, dass die mutierten Neuronen mehr Tau-Oligomere enthielten als die normalen.

#Screening nach Modulatoren der Tau-Werte

Um herauszufinden, welche zellulären Faktoren die Tau-Oligomerwerte steuern, wurde ein genomweites Screening durchgeführt, das eine genetische Bibliothek zielte auf alle protein-codierenden Gene. Die Forscher manipuliereten die Zellen, damit sie CRISPR-Interferenzmaschinerie exprimierten, die dabei hilft, spezifische Gene abzuschalten. Nachdem die Zellen behandelt wurden, sortierten sie sie basierend auf den Tau-Oligomerwerten und führten weitere Analysen durch.

Die Screenings ergaben 1.143 Gene, deren Knockdown die Tau-Oligomerwerte veränderte. Die Analyse der Signalwege hob mehrere angereicherte biologische Prozesse hervor, bei denen das Knockdown von Genen entweder die Tau-Oligomerwerte erhöhte oder verringerte.

#Signalwege, die die Tau-Dynamik beeinflussen

Unter den Genen, die aus diesen Screenings hervorgingen, waren auch solche, die mit bekannten Signalwegen wie Autophagie und mitochondrialer Funktion assoziiert sind. Autophagie ist ein Prozess, der den Zellen hilft, beschädigte Komponenten zu beseitigen. Zum Beispiel wurden Gene, die die Autophagie verstärken, gefunden, um die Tau-Oligomerwerte zu senken. Interessanterweise wurden Gene, die mit der mitochondrialen Funktion in Verbindung stehen, insbesondere solche, die an der Energieproduktion beteiligt sind, ebenfalls als starke Modulatoren der Tau-Werte identifiziert.

Zusätzlich wurde eine einzigartige Gruppe von Genen entdeckt, die mit der Kennzeichnung von Proteinen für den Abbau in Verbindung stehen.

#Zielgerichtete CUL5

Ein herausragendes Gen, das entdeckt wurde, ist CUL5, das eine Rolle bei der Kennzeichnung von Proteinen für den Abbau spielt. Die Forscher fanden heraus, dass das Herunterregulieren von CUL5 zu einem Anstieg der Tau-Werte führte, was darauf hindeutet, dass es normalerweise hilft, die Tau-Werte im Gleichgewicht zu halten. CUL5 scheint speziell in den Teilen der Neuronen zu wirken, in denen es lokalisiert ist.

Bei weiteren Experimenten wurde nachgewiesen, dass CUL5 direkt mit Tau interagiert, und als die CUL5-Werte erhöht wurden, sanken die Tau-Werte, was auf eine regulatorische Rolle hinweist.

#Die Rolle von ROS und Mitochondrien

Die Forscher entdeckten, dass die mitochondriale Funktion entscheidend für die Bestimmung der Tau-Werte ist. Als die Elektronentransportkette (ETC), die an der Energieproduktion in Zellen beteiligt ist, gehemmt wurde, stiegen die Tau-Werte an. Dieser Effekt wurde mit oxidativem Stress in Verbindung gebracht, da reaktive Spezies, die während der mitochondrialen Dysfunktion entstehen, Neuronen schädigen und die Tau-Aggregation fördern können.

Bei der Behandlung mit einer spezifischen Verbindung, die die ETC hemmt, wurde die Bildung eines 25 kDa Tau-Fragmentes beobachtet. Das Vorhandensein dieses Fragmentes war mit Markern verbunden, die mit Tau-Pathologie assoziiert sind, und hob eine Verbindung zwischen oxidativem Stress und der Modifikation von Tau hervor.

#Verknüpfung von oxidativem Stress und Tau-Zersetzung

Die Untersuchung ergab, dass Oxidativer Stress zu Veränderungen in der Aktivität des Proteasoms führt, einem entscheidenden System zum Abbau beschädigter Proteine. Unter oxidativem Stress scheint der Prozess, der Proteine zur Zersetzung über das Proteasom kennzeichnet, gestört zu sein, was zur Ansammlung schädlicher Tau-Fragment führt.

Als neurotoxische Bedingungen experimentell nachgeahmt wurden, stellte die anschliessende Generation des Tau-Fragmentes eine potenzielle Verbindung zwischen neuronaler Stress und der Verschlechterung tau-assoziierter Krankheiten dar. Das Auftauchen dieses Fragmentes könnte als Biomarker für anhaltenden zellulären Stress und Tau-Pathologie bei Erkrankungen wie Alzheimer dienen.

#Auswirkungen der Tau-Zersetzung auf die Krankheit

Das Vorhandensein von Tau-Fragmenten dient nicht nur als potenzieller Marker für Krankheiten, sondern könnte auch aktiv die Prozesse der Tau-Aggregation beeinflussen. Experimente zeigten, dass das Hinzufügen dieser kürzeren Tau-Fragmenten zu Tau in Laboreinstellungen die Bildung und Struktur von Tau-Aggregaten beeinflussen könnte, was auf ein komplexes Zusammenspiel zwischen Tau-Verarbeitung und den Dynamiken der Aggregation hindeutet.

#Fazit

Diese Forschung brachte verschiedene Faktoren ans Licht, die zu tau-assoziierten Krankheiten beitragen, und hob wichtige zelluläre Signalwege und Mechanismen hervor, die an der Anfälligkeit von Neuronen beteiligt sind. Durch das Verständnis, wie Tau auf verschiedene Faktoren, insbesondere in gestressten Bedingungen reagiert, zielen die Forscher darauf ab, neue therapeutische Strategien zur Behandlung von Tauopathien wie der Alzheimer-Krankheit zu identifizieren.

Weitere Studien werden notwendig sein, um zu klären, wie die Tau-Aggregation durch diese zellulären Prozesse beeinflusst werden kann und wie die Ergebnisse in potenzielle Behandlungen für betroffene Personen umgewandelt werden können. Während die Studie Einblicke in die Tau-Biologie bietet, betont sie auch die Notwendigkeit weiterer Arbeiten, um die Komplexität tau-assoziierter Krankheiten zu entschlüsseln und wirksame Interventionen zu entwickeln.