Herzforschung mit Mikrotissues revolutionieren
Kleine Herzgewebe verändern die Medikamententests und Krankheitsstudien.
Tessa de Korte, Benjamin B. Johnson, Georgios Kosmidis, Benoit Samson-Couterie, Mervyn P. H. Mol, Ruben W. J. van Helden, Louise François, Viviana Meraviglia, Loukia Yiangou, Tom Kuipers, Hailiang Mei, Milena Bellin, Stefan R. Braam, Shushant Jain, Christine L. Mummery, Richard P. Davis
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Inhaltsverzeichnis
- Der Aufstieg der menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen
- Reife ist wichtig: Die Notwendigkeit für zelluläre Reife wie in Erwachsenen
- Hochskalierung: Automatisierung und Effizienz
- Herzkrankheiten mit cMTs untersuchen
- Das Experiment: Was gemacht wurde
- Die Ergebnisse sind da: Erfolgreiches Medikamente-Screening
- Die Vorteile der Automatisierung
- Die Vor- und Nachteile von Mikrotissue in der Arzneimittelentdeckung
- Fazit: Die Zukunft sieht vielversprechend aus
- Wichtige Erkenntnisse
- Originalquelle
Herz-Mikrotissue (CMTS) sind winzige Cluster von Herz-Zellen, die speziell aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) hergestellt werden. Diese Zellen sind besonders, weil sie sich in jeden Zelltyp im Körper verwandeln können, was sie für die wissenschaftliche Forschung ziemlich praktisch macht. In den letzten Jahren sind diese mini Herzgewebe sehr wichtig geworden, um neue Medikamente zu testen und Herzkrankheiten zu verstehen. Warum sich mit cMTs abmühen, fragst du? Nun, sie helfen Wissenschaftlern zu sehen, wie Medikamente das Herz beeinflussen können, ohne sie zuerst an echten Menschen testen zu müssen.
Der Aufstieg der menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen
Um die Bedeutung von cMTs zu verstehen, müssen wir zunächst einen Blick auf menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (HiPSCs) werfen. Das sind ganz normale Zellen, die "umprogrammiert" wurden, um sich wie Stammzellen zu verhalten. Denk daran wie an ein Schweizer Taschenmesser unter den Zellen; sie können sich letztendlich in jede Art von Zelle verwandeln, einschliesslich Herz-Zellen. Das hat ihren Aufstieg in der Arzneimittelentdeckung gefördert und stellt eine ethischere Alternative zu Tierversuchen dar. Regulierungsbehörden wie die FDA haben diesen Zellen sogar grünes Licht für die Testung der Arzneimittelsicherheit gegeben.
Reife ist wichtig: Die Notwendigkeit für zelluläre Reife wie in Erwachsenen
Während hiPSCs grossartig sind, verhalten sie sich oft mehr wie unreife Herz-Zellen, die in einem Fötus zu finden sind, anstatt wie vollständig ausgereifte Erwachsenenzellen. Warum ist das ein Problem? Nun, wenn wir versuchen zu verstehen, wie erwachsene Herzen auf Medikamente reagieren, könnten Zellen, die sich wie Babys verhalten, uns nicht die besten Ergebnisse liefern. Neueste Entwicklungen in 3D-Herzmodellen haben geholfen, reifere Herz-Zellen aus hiPSCs zu schaffen, aber noch nicht den Sekt öffnen. Diese Modelle können viel Fachwissen, spezielle Ausrüstung erfordern und so teuer sein wie ein schickes Abendessen.
Automatisierung und Effizienz
Hochskalierung:Die gute Nachricht ist, dass Forscher Wege gefunden haben, diese cMTs kostengünstiger und skalierbarer zu produzieren. Mit Techniken, die keine komplizierten Setups erfordern, können Wissenschaftler Chargen dieser winzigen Herzgewebe herstellen, ohne ein Vermögen auszugeben. Noch besser ist, dass Forscher Roboter in Betracht ziehen, um den Prozess zu optimieren. Stell dir vor, ein Roboter macht die ganze schwere Arbeit – keine nächtlichen Laborarbeiten mehr.
Herzkrankheiten mit cMTs untersuchen
Eine der Krankheiten, die Forscher besonders interessieren, ist die catecholaminerg polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT1). Dieser Zungenbrecher bezieht sich auf eine genetische Erkrankung, die dazu führen kann, dass das Herz unregelmässig schlägt, was für niemanden gut ist. Indem sie cMTs verwenden, die aus Patienten mit CPVT1 hergestellt wurden, können Wissenschaftler untersuchen, wie diese Erkrankung die Herzfunktion beeinflusst und sehen, wie verschiedene Medikamente helfen könnten.
Das Experiment: Was gemacht wurde
In einer aktuellen Reihe von Studien haben Forscher Herz-Mikrotissue aus verschiedenen Herz-Zelltypen erstellt. Diese winzigen Modelle wurden dann verwendet, um zu testen, wie gut sie die Symptome von Herzkrankheiten nachahmen und auf verschiedene Medikamente reagieren konnten. Einige cMTs wurden so entwickelt, dass sie die CPVT1-Mutation tragen. So konnten die Forscher die Arrhythmien – unregelmässige Herzschläge – dieser Zellen genau beobachten.
Die Ergebnisse sind da: Erfolgreiches Medikamente-Screening
Durch verschiedene Tests konnten Wissenschaftler sehen, wie gut die Mikrotissue auf bestimmte Medikamente reagierten. Sie fanden einige Verbindungen, die die Herz-Zellen von den durch CPVT1 verursachten Arrhythmien "retten" konnten. Unter den herausragenden Medikamenten war Flecainid, ein Medikament, das zuvor zur Behandlung von Arrhythmien bei Patienten verwendet wurde.
Die Vorteile der Automatisierung
Einer der grossen Durchbrüche aus dieser Forschung war der Einsatz von Automatisierung zur effizienteren Erstellung und Analyse von cMTs. Durch den Einsatz fortschrittlicher Flüssigkeitshandhabungsroboter konnten die Forscher cMTs schnell und mit gleichbleibender Qualität produzieren. Stell dir vor, ein Roboter schüttelt Chargen von winzigen Herz-Zellen zusammen, während Wissenschaftler Kaffee trinken und Notizen machen – das ist wie ein futuristischer Labor-Sci-Fi-Film, der lebendig wird!
Die Vor- und Nachteile von Mikrotissue in der Arzneimittelentdeckung
Obwohl cMTs viele Vorteile bieten, wie dass sie realistischere Herzgewebe als andere Modelle darstellen, haben sie immer noch Einschränkungen. Forscher stehen manchmal vor Herausforderungen, wenn es darum geht, jeden einzelnen Aspekt eines menschlichen Herzens nachzuahmen, insbesondere wenn es um Medikamentenreaktionen geht.
Fazit: Die Zukunft sieht vielversprechend aus
Die Forschung zu Herz-Mikrotissue ebnet den Weg für bessere Methoden zur Arzneimittelprüfung, insbesondere für Herzkrankheiten wie CPVT1. Dank moderner Wissenschaft und ein bisschen Robotik sieht die Zukunft der Arzneimittelentdeckung vielversprechend aus. Also, das nächste Mal, wenn du von einem neuen Herzmedikament hörst, denk an die kleinen Helden, die still in dem Labor arbeiten – unsere freundlichen Nachbarn, die Herz-Mikrotissue!
Wichtige Erkenntnisse
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Herz-Mikrotissue (cMTs): Mini Herzgewebe, die aus hiPSCs gewonnen werden und Forschern helfen, Medikamente zu testen und Herzkrankheiten zu studieren.
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hiPSCs: Besondere Zellen, die zu jedem Zelltyp im Körper werden können und somit unverzichtbar für die Forschung sind.
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Reife ist wichtig: Die Entwicklung zellulärer Reife wie in Erwachsenen ist entscheidend für genaue Medikamententests.
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Automatisierung: Roboter werden eingesetzt, um die Produktion von cMTs zu optimieren, was den Prozess schneller und effizienter macht.
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Studie zu CPVT1: Diese cMTs werden verwendet, um Arrhythmien, die mit der genetischen Erkrankung CPVT1 assoziiert sind, besser zu verstehen und zu behandeln.
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Medikamenten-Screening: Erfolgreiche Tests haben gezeigt, dass einige Medikamente cMTs effektiv von arrythmischem Verhalten "retten" können, was vielversprechend für die Patientenbehandlung ist.
Mit weiterer Entwicklung und Optimierung könnten diese Herzmodelle bald ein fester Bestandteil in Laboren und Krankenhäusern weltweit werden und das Leben vieler Menschen, die an Herzkrankheiten leiden, verbessern.
Titel: Industrialization of three-dimensional hiPSC-cardiac microtissues for high-throughput cardiac safety and drug discovery screening
Zusammenfassung: Current cardiac cell models for drug screening often face a trade-off between cellular maturity and achieving high throughput. While three-dimensional human induced pluripotent stem cell-based heart models typically exhibit more adult-like features, their application is hindered by the need for large cell numbers or complex equipment. Here, we developed cost-effective methods to scale up production of three-dimensional cardiac microtissues (cMTs) containing three cardiac cell types, and assess calcium transients and action potential metrics for high-throughput screening (HTS). Automating the procedure revealed reproducible drug responsiveness and predictive accuracy in a reference compound screen. Furthermore, an arrhythmic phenotype was reliably triggered in cMTs containing cardiomyocytes with a RYR2 mutation. A screen of FDA-approved drugs identified 17 drugs that rescued the arrhythmic phenotype. Our findings underscore the scalability of cMTs and their utility in disease modelling and HTS. The advanced "technology-readiness-level" of cMTs supports their regulatory uptake and acceptance within the pharmaceutical industry.
Autoren: Tessa de Korte, Benjamin B. Johnson, Georgios Kosmidis, Benoit Samson-Couterie, Mervyn P. H. Mol, Ruben W. J. van Helden, Louise François, Viviana Meraviglia, Loukia Yiangou, Tom Kuipers, Hailiang Mei, Milena Bellin, Stefan R. Braam, Shushant Jain, Christine L. Mummery, Richard P. Davis
Letzte Aktualisierung: 2024-12-02 00:00:00
Sprache: English
Quell-URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.29.626032
Quell-PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.29.626032.full.pdf
Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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