Die entscheidende Rolle von Tetraspaninen bei bakteriellen Infektionen
Tetraspanine helfen Bakterien, sich an Zellen anzuhängen und beeinflussen die Infektionsmechanismen.
PA Wolverson, I Fernandes Parreira, MO Collins, JG Shaw, LR Green
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Inhaltsverzeichnis
Tetraspanine sind eine Familie von Proteinen, die in den Zellmembranen vieler Organismen, einschliesslich Menschen, vorkommen. Sie sind wie die sozialen Schmetterlinge der Zelle, mit 33 bekannten Mitgliedern, die jeweils einzigartige Rollen spielen. Diese Proteine haben eine charakteristische Form mit vier Abschnitten, die sich über die Zellmembran ziehen, und Schlingen, die ausserhalb der Zelle ragen. Man kann sie sich wie winzige Brücken vorstellen, die verschiedene Proteine und Strukturen innerhalb einer Zelle verbinden.
Eine der Hauptmerkmale von Tetraspaninen ist ihre Fähigkeit, Cluster mit anderen Proteinen zu bilden, die spezielle Bereiche schaffen, die als tetraspanin-reiche Mikroidome bekannt sind. Diese Mikroidome sind geschäftige Orte, die an Aktivitäten beteiligt sind, wie zum Beispiel dabei zu helfen, dass Zellen zusammenhalten, sich bewegen und Signale innerhalb und ausserhalb der Zelle senden. Sie sind auch die Frontlinien während Infektionen durch verschiedene Bakterien und Viren.
Tetraspanine und bakterielle Infektionen
Neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass Tetraspanine dazu beitragen, wie bestimmte Bakterien an Zellen haften und eindringen können. Mehrere berüchtigte bakterielle Krankheitserreger, einschliesslich Neisseria meningitidis (verursacht Meningitis), Staphylococcus aureus (kann Hautinfektionen verursachen) und Escherichia coli (ein häufiges Darmbakterium), haben gezeigt, dass sie Tetraspanine nutzen, um in Zellen einzudringen. Diese Bakterien marschieren nicht einfach rein; sie verlassen sich auf Tetraspanine, um die richtige Umgebung für ihr Eindringen zu schaffen.
Die allgemeine Idee ist, dass Tetraspanine anderen Rezeptoren auf der Zelloberfläche helfen, zusammenzukommen, was es den Bakterien erleichtert, sich festzuhalten. Zum Beispiel bei Staphylococcus aureus hilft ein Tetraspanin namens CD9 dabei, eine Bühne zu schaffen, auf der Fibronectin, ein Protein, das wie ein Kleber funktioniert, an die Bakterien binden kann, was ihnen ermöglicht, sich an die Zellen zu heften und sie zu infizieren.
Die Mechanik der bakteriellen Haftung
Zu verstehen, wie Bakterien Tetraspanine nutzen, ist wie ein Puzzle zusammenzusetzen. Zum Beispiel hat Neisseria meningitidis eine bestimmte Art, sich an Zellen zu heften. Es beginnt damit, winzige haarähnliche Strukturen namens Pili zu verwenden, um an die menschlichen Zellrezeptoren wie CD147 oder CD46 zu greifen. Dieser erste Handschlag ist entscheidend für die späteren Phasen der Infektion. Einmal angebracht, gehen die Bakterien eine intimere Beziehung mit den Wirtszellen durch Wechselwirkungen mit anderen Proteinen ein.
Staphylococcus aureus verfolgt einen anderen Ansatz und nutzt eine Reihe von Rezeptoren, um sich an Wirtszellen zu heften. CD9 hat gezeigt, dass es mit verschiedenen Proteinen arbeitet und den Bakterien hilft, sich an Zellen zu heften, indem es einen optimalen Haftungsort organisiert, der für ihr Überleben entscheidend ist.
Forschungs-Highlights
In einer Studie, die die Rolle von Tetraspaninen untersucht, verwendeten Forscher eine Technik namens Proximitätsmarkierung, um zu verstehen, wie CD9 mit anderen Proteinen auf Epithelzellen interagiert. Indem sie CD9 mit einem speziellen Marker kennzeichneten, konnten sie verfolgen, mit welchen Proteinen es während bakterieller Infektionen zusammen war.
Dieser Ansatz ermöglichte es Wissenschaftlern, Veränderungen in den Wechselwirkungen zwischen Proteinen zu beobachten, wenn Zellen infiziert waren. Es stellte sich heraus, dass CD9 die Haftung von Bakterien an Zellen fördert, indem es andere notwendige Proteine für diesen Prozess organisiert. Die Forscher fanden heraus, dass verschiedene Bakterien unterschiedliche Interaktionssets auslösen konnten, was darauf hindeutet, dass die tetraspanin-reichen Mikroidome ziemlich dynamisch und anpassungsfähig sind.
Ergebnisse der Studie
Die Ergebnisse zeigten, dass die Bakterien es schwerer hatten, sich an Zellen zu heften, wenn CD9 ausgeschaltet oder gestört wurde. Dies unterstrich die Wichtigkeit des Tetraspanins bei der bakteriellen Haftung. Bei Neisseria meningitidis stellte man fest, dass das Entfernen von CD9 die Fähigkeit der Bakterien, sich an die Wirtszellen zu heften, erheblich reduzierte. Bei Staphylococcus aureus waren die Ergebnisse ähnlich und zeigten die kritische Rolle von CD9 bei der Erleichterung dieses Prozesses.
Interessanterweise testeten die Forscher auch ein Peptid, das von CD9 abgeleitet ist und die bakterielle Haftung verringern konnte, wenn es auf Zellen angewendet wurde. Das deutet darauf hin, dass die Störung der Funktion von CD9 möglicherweise als neuartiger Weg zur Bekämpfung bakterieller Infektionen dienen könnte, insbesondere angesichts der wachsenden Besorgnis über Antibiotikaresistenz.
Die Bedeutung der CD9-Wechselwirkungen
Die Studie identifizierte mehrere Proteine, die an der bakteriellen Haftung und anderen Zellfunktionen beteiligt sind. Zu den Proteinen, die mit CD9 interagieren, zählen CD46 und CD147, beide mit Neisseria meningitidis verbunden, und CD44, das mit Staphylococcus aureus assoziiert ist. Die Tatsache, dass diese Wechselwirkungen je nach Bakterientyp unterschiedlich waren, hebt hervor, wie spezifische Proteine je nach den eindringenden Bakterien rekrutiert werden. Es ist wie eine massgeschneiderte VIP-Liste für jede Art von Bakterien.
Was bedeutet das alles?
Zu verstehen, welche Rolle Tetraspanine bei der bakteriellen Haftung spielen, hilft uns zu begreifen, wie Infektionen auf zellulärer Ebene auftreten. Es öffnet Türen zu potenziellen Behandlungsstrategien, die verhindern könnten, dass Bakterien an unseren Zellen festhalten und Probleme verursachen.
Es gibt einen Silberstreif am Horizont im Kampf gegen Antibiotikaresistenz, da das gezielte Angreifen von CD9 und seinen Wechselwirkungen zu neuen therapeutischen Ansätzen führen könnte, die nicht auf traditionellen Antibiotika basieren.
Zukünftige Richtungen und Fazit
Die laufende Forschung zu Tetraspaninen und ihren Wechselwirkungen mit Bakterien könnte zu aufregenden neuen Entwicklungen in der Infektionskontrolle und -behandlung führen. Wissenschaftler sind gespannt darauf, das volle Spektrum der an diesen Prozessen beteiligten Proteine aufzudecken und wie sie für therapeutische Zwecke manipuliert werden könnten.
Während wir tiefer in die Komplexität zellulärer Interaktionen eintauchen, lernen wir, dass es viel mehr über Bakterien und unsere Immunreaktionen gibt, als es auf den ersten Blick scheint. Der Tanz zwischen Bakterien und Wirtszellen ist kompliziert, und Tetraspanine wie CD9 sind Schlüsselspieler in dieser Darbietung. Indem wir diese Wechselwirkungen besser verstehen, können wir an effektiveren Strategien arbeiten, um Bakterien fernzuhalten und unsere Gesundheit zu erhalten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Welt der Tetraspanine und ihre Rolle bei bakteriellen Infektionen voller Überraschungen ist. Wer hätte gedacht, dass winzige Proteine so einen grossen Einfluss darauf haben können, ob Bakterien in unseren Körpern Fuss fassen? Es erinnert uns daran, dass im mikroskopischen Bereich selbst die kleinsten Akteure einen überdimensionalen Einfluss auf unsere Gesundheit haben können.
Originalquelle
Titel: Dynamics of the CD9 interactome during bacterial infection of epithelial cells by proximity labelling proteomics
Zusammenfassung: Epithelial colonisation is often a critical first step in bacterial pathogenesis, however, different bacterial species utilise several different receptors at the cell membrane to adhere to cells. We have previously demonstrated that interference of the human tetraspanin, CD9, can reduce adherence of multiple species of bacteria to epithelial cells by approximately 50%. However, CD9 does not act as a receptor and is responsible for organising and clustering partner proteins commandeered by bacteria for efficient adherence. CD9 can organise numerous host proteins at the cell membrane but the full interactome has not been delineated. Here, using a novel CD9 proximity-labelling model, we demonstrate a vast and diverse CD9 interactome with 845 significantly enriched proteins associated with CD9 over four hours. These putative proximal proteins were associated with various cellular pathways including cell adhesion, ECM-receptor interactions, endocytosis, SNARE interactions and adherens and tight junctions. Significant and known interactors of CD9 were enriched including {beta}1 integrins and major immunoglobulin superfamily members but also included several known bacterial adherence receptors including CD44, CD46 and CD147. We further demonstrate dynamism of the interactome during infection at three separate time points with two different bacterial species, Neisseria meningitidis and Staphylococcus aureus. During meningococcal infection, 13 unique proximal proteins associated with CD9 were significantly enriched across four hours compared to uninfected cells. However, upon staphylococcal infection far fewer enriched proximal proteins were identified demonstrating that different bacteria require different host factors during CD9-mediated bacterial adherence. Transient knockdown of CD44 and CD147, candidate receptor proteins identified in our screen, significantly reduced staphylococcal and meningococcal adherence respectively. This effect was ablated in the absence of CD9 or if epithelial cells were treated with a CD9-derived peptide demonstrating the association of these proteins during staphylococcal and meningococcal adherence. We demonstrate for the first time the CD9 interactome of epithelial cells and that bacteria hijack these interactions to efficiently adhere to epithelial cells. This process is bacterial species specific, recruiting several different proteins during infection but a host-derived peptide is able to interfere with this process. We have therefore developed a tool that can measure changes within the CD9 interactome after cellular challenge, established a mechanism in which CD9 is used as a universal organiser of bacterial adhesion platforms and demonstrated that this process can be stopped using a CD9-derived peptide.
Autoren: PA Wolverson, I Fernandes Parreira, MO Collins, JG Shaw, LR Green
Letzte Aktualisierung: 2024-12-14 00:00:00
Sprache: English
Quell-URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.13.628358
Quell-PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.13.628358.full.pdf
Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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