AdipoRon: Um Tratamento Potencial para Problemas Neurais Relacionados ao Tau

A doença de Alzheimer é uma condição que leva à perda de memória e declínio cognitivo. Uma das principais características dessa doença é o acúmulo de certas estruturas no cérebro chamadas emaranhados neurofibrilares (NFTs) e placas de amiloide. Pesquisas mostram que os NFTs, que são feitos de uma proteína chamada TAU, estão mais relacionados a problemas de pensamento e memória do que as placas de amiloide. Normalmente, a tau ajuda a dar suporte à estrutura dos neurônios e a transportar materiais dentro deles. No entanto, quando as proteínas tau não funcionam direito, elas podem se aglomerar e formar NFTs, que também são encontrados em outras doenças cerebrais como demência frontotemporal e doença de Parkinson.

Entender como os NFTs se formam e como removê-los é importante não só para Alzheimer, mas para outras condições cerebrais também. Há uma conexão entre como nossos corpos processam energia e o desenvolvimento do Alzheimer. Problemas nas vias de energia acontecem junto com o desenvolvimento do Alzheimer, e questões relacionadas à tau foram ligadas a problemas com Mitocôndrias, que são as fábricas de energia das células. A disfunção mitocondrial é um problema comum à medida que envelhecemos e pode aumentar o risco de desenvolver doenças neurodegenerativas. Isso sugere que manter as mitocôndrias saudáveis pode ajudar a proteger contra as doenças cerebrais, embora mais pesquisas sejam necessárias para descobrir como fazer isso de forma eficaz.

#Adiponectina e Metabolismo

Uma área de pesquisa foca em uma proteína chamada adiponectina, que é produzida nas células de gordura e tem um papel na regulação do metabolismo. A adiponectina pode estimular a atividade mitocondrial e ajudar o corpo a responder melhor à insulina. Ela traz muitos benefícios, incluindo ajudar com problemas metabólicos ligados à obesidade e promovendo a saúde à medida que envelhecemos. Quando as pessoas comem menos, os níveis de adiponectina aumentam, o que é considerado bom para a longevidade.

A adiponectina exerce seus efeitos através de receptores específicos no corpo, chamados de receptores de adiponectina. Esses receptores estão presentes no cérebro, e estudos recentes indicam que ativar esses receptores pode oferecer benefícios protetores para os neurônios, especialmente em condições como diabetes e acidente vascular cerebral. Um composto chamado AdipoRon foi desenvolvido como uma forma de ativar os receptores de adiponectina, e mostrou promessas em ajudar a eliminar os agregados de tau em modelos de Alzheimer.

Este estudo teve como objetivo investigar como a doença, a função neuronal e o metabolismo interagem, especialmente observando como o AdipoRon poderia ajudar com problemas relacionados à tau.

#Efeitos do AdipoRon nos Neurônios

Neurônios primários de camundongos com problemas relacionados à tau foram estudados. Essas células acumularam tau e formaram NFTs, especialmente quando tratadas com fibrilas de tau, que são proteínas tau pré-formadas. Quando tratadas com AdipoRon, houve uma redução significativa nos níveis de tau hiperfosforilada e uma diminuição nos NFTs. Isso sugere que o AdipoRon promove a eliminação dos agregados de tau nos neurônios.

A principal via de sinalização ativada pela adiponectina é AMPK (quinase ativada por AMP). Acredita-se que essa via se torne ativa quando a adiponectina se liga aos seus receptores. Um experimento mostrou que bloquear a AMPK com um inibidor específico reduziu a capacidade do AdipoRon de eliminar a tau, destacando a importância da AMPK nesse processo.

Em um experimento mais curto, tratar neurônios com AdipoRon por apenas 10 minutos mostrou aumento da ativação da AMPK, o que indica que a ativação da AMPK acontece rapidamente em resposta ao AdipoRon.

#Papel da GSK3β na Fosforilação da Tau

Enquanto a AMPK está envolvida na eliminação da tau, a enzima GSK3β (quinase 3 beta da glicogênio sintase) também é um ator chave em como a tau é modificada. Os NFTs podem levar a mudanças na atividade da GSK3β, criando um ciclo que piora a formação dos NFTs. A GSK3β pode ser inibida pela AMPK, o que significa que quando a AMPK está ativa, pode ajudar a reduzir os níveis de tau.

Neurônios tratados com AdipoRon mostraram aumento da fosforilação inibitória da GSK3β, o que significa que a atividade da GSK3β foi diminuída. Experimentos adicionais confirmaram que inibir a GSK3β levou a níveis mais baixos de tau fosforilada, apoiando a ideia de que AMPK e GSK3β trabalham juntos para eliminar tau dos neurônios.

#Mudanças Transcricionais nos Neurônios

O AdipoRon não para apenas em ajudar a remover tau. Ele também afetou a expressão gênica nos neurônios. Quando os pesquisadores examinaram o RNA em neurônios tratados com AdipoRon, descobriram que muitos genes tinham níveis diferentes de expressão em comparação com células não tratadas. Embora apenas um gene mostrasse uma mudança significativa devido à presença de tau, 138 genes foram afetados pelo tratamento com AdipoRon.

Em ambos os tipos de neurônios, vias relacionadas ao metabolismo celular foram encontradas enriquecidas em resposta ao AdipoRon. Isso sugere que o AdipoRon impacta várias funções nas células além apenas do metabolismo.

#Impacto na Comunicação e Função Celular

A via mais proeminente revelada pela análise foi a interação de ligantes neuroativos com receptores. Essa via inclui receptores que são vitais para a comunicação entre neurônios. Mudanças nessa via foram observadas tanto em neurônios afetados pela tau quanto em neurônios saudáveis tratados com AdipoRon.

Notavelmente, genes relacionados à comunicação sináptica foram encontrados com expressão reduzida pelo AdipoRon, sugerindo que, embora haja ganhos na estrutura e saúde dos neurônios, os processos de comunicação como um todo podem estar alterados.

#Autofagia e Vias Lisossômicas

Outra descoberta importante é que o AdipoRon parece estimular a autofagia, um processo onde as células eliminam partes danificadas. Isso é vital para manter a saúde celular, especialmente para neurônios que podem acumular produtos residuais ao longo do tempo. No estudo, o tratamento com AdipoRon levou a um aumento de marcadores de atividade autofágica, indicando uma via potencial pela qual a eliminação da tau ocorre.

Os lisossomos, o sistema de eliminação de resíduos da célula, mostraram atividade significativa em resposta ao AdipoRon, sugerindo que eles desempenham um papel na eliminação da tau e na melhoria da saúde celular.

#Abordando Problemas Mitocondriais

As mitocôndrias são centrais para gerar energia dentro das células, e sua disfunção é uma marca registrada do envelhecimento e do Alzheimer. Os pesquisadores descobriram que neurônios com patologia tau apresentavam níveis mais baixos de uma proteína chave envolvida na função mitocondrial. No entanto, tratar esses neurônios com AdipoRon restaurou os níveis dessa proteína.

O estudo também revelou melhorias na estrutura e função mitocondrial após o tratamento com AdipoRon. Os neurônios mostraram restauração do tamanho e função mitocondrial, levando a uma melhor disponibilidade de energia, o que é crucial para a saúde neuronal.

#Complexidade Dendrítica e Estrutura Neuronal

Os neurônios têm estruturas ramificadas chamadas dendritos, que são importantes para receber sinais de outras células. O estudo encontrou que neurônios com patologia tau tinham complexidade dendrítica reduzida. No entanto, o tratamento com AdipoRon levou a melhorias na ramificação dendrítica, demonstrando um potencial para restauração da estrutura neuronal.

O papel da JNK (quinase N-terminal c-Jun) também foi destacado, já que sua ativação foi necessária para os benefícios observados do tratamento com AdipoRon na complexidade dendrítica. Isso sugere que essa via é crucial para manter a saúde e estrutura dos neurônios.

#Propriedades Eletrofisiológicas

As propriedades físicas dos neurônios, incluindo como eles respondem a sinais elétricos, foram avaliadas. O estudo encontrou que neurônios afetados pela patologia tau tinham propriedades elétricas alteradas, o que significa que não respondiam normalmente à estimulação. Após o tratamento com AdipoRon, essas propriedades elétricas melhoraram, sugerindo que a função neuronal estava sendo restaurada.

Além das propriedades elétricas passivas, o estudo também analisou como os potenciais de ação (os sinais elétricos usados pelos neurônios para se comunicar) foram afetados. Neurônios tau tiveram dificuldades para gerar potenciais de ação, mas mostraram melhorias após o tratamento com AdipoRon.

#Conclusão

A pesquisa apresenta uma visão abrangente de como o AdipoRon pode influenciar positivamente a saúde neuronal no contexto da patologia tau associada ao Alzheimer. Ao ativar vias relacionadas ao metabolismo energético, autofagia e sinalização celular, o AdipoRon parece ajudar a eliminar agregados de tau prejudiciais enquanto também melhora a função mitocondrial e a estrutura neuronal.

A complexidade das interações no cérebro significa que essas descobertas podem ter implicações mais amplas não apenas para a doença de Alzheimer, mas também para outras condições neurodegenerativas. Investigações contínuas serão necessárias para entender completamente os mecanismos envolvidos e explorar como esses insights podem se traduzir em terapias eficazes para indivíduos afetados pelo Alzheimer e doenças relacionadas.