FXR e FincoR: Jogadores Chave na Saúde do Fígado

A doença hepática gordurosa não alcoólica é o problema de fígado mais comum no mundo todo. Pode levar a sérios problemas de saúde, incluindo a necessidade de transplantes de fígado e até morte. Essa doença geralmente começa como um simples acúmulo de gordura no fígado. No entanto, com o tempo, pode se desenvolver em uma condição mais séria chamada esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Se não tratada, a NASH pode evoluir para danos severos ao fígado, cirrose ou até câncer hepático.

Atualmente, não existem medicamentos aprovados especificamente para tratar a NASH, tornando a busca por novos tratamentos super importante. Muita pesquisa está focando em uma proteína específica no corpo chamada Receptor Farnesoide X (FXR). O FXR desempenha um papel chave na regulação de vários processos no fígado relacionados ao metabolismo de gorduras e açúcares.

#O que é FXR?

O FXR é ativado por ácidos biliares, que são substâncias produzidas no fígado para ajudar a digerir gorduras. Quando o FXR é ativado, ele ajuda a controlar a atividade de genes que gerenciam os níveis de ácidos biliares, gorduras e açúcares no fígado. Esse controle é importante para manter essas substâncias balanceadas no corpo. Além disso, quando o FXR está ativo, ele pode ajudar a proteger o fígado da inflamação e lesões.

O FXR funciona principalmente se ligando a áreas específicas no DNA das células hepáticas, o que permite influenciar a produção de genes-alvo. Por causa do seu papel crítico na saúde do fígado, os cientistas estão cada vez mais olhando para o FXR como um possível alvo para novos medicamentos, especialmente para condições hepáticas como a NASH e uma outra doença chamada colangite biliar primária (PBC).

Vários tipos de medicamentos que atuam no FXR, incluindo alguns que ainda estão sendo testados em ensaios clínicos, mostram promessa para tratar NASH e PBC.

#O Papel dos RNAs Não Codificantes na Biologia

Uma das descobertas mais empolgantes na biologia recentemente é a descoberta dos RNAs não codificantes. Embora uma boa parte do nosso material genético tenha sido considerada inútil ("DNA lixo"), os pesquisadores descobriram que muitos desses regiões não codificantes produzem moléculas de RNA funcionais que desempenham papéis importantes em vários processos biológicos.

Entre esses RNAs não codificantes, existe uma categoria chamada RNAs longos não codificantes (lncRNAs). Esses são moléculas de RNA que têm mais de 200 nucleotídeos e estão envolvidos em uma ampla gama de atividades biológicas. Alguns desses lncRNAs são produzidos de regiões específicas do genoma que têm características especiais, indicando que estão relacionados à regulação de genes.

Um tipo específico de RNA não codificante, chamado RNA ativador (eRNA), é produzido a partir de regiões de ativação do genoma. Os ativadores são elementos de DNA que desempenham um papel crucial no controle da expressão gênica. Muitos ERNAs ainda não foram devidamente identificados ou estudados, mas entendê-los pode ser a chave para descobrir como os genes são regulados durante funções normais e estados de doença.

#FXR e seu Efeito sobre os RNAs Não Codificantes

Pesquisas mostraram que o FXR pode influenciar a produção de certos pequenos RNAs não codificantes chamados microRNAs. No entanto, a conexão entre FXR e lncRNAs não foi muito investigada. Dado que o FXR controla diretamente muitos genes, os cientistas queriam explorar se ele também desempenha um papel na regulação de lncRNAs, especialmente aqueles que vêm de ativadores.

Os pesquisadores usaram técnicas avançadas para analisar tecidos hepáticos de camundongos tratados com medicamentos que ativam o FXR. Eles descobriram uma série de eRNAs que são regulados pelo FXR, sendo um deles um eRNA altamente induzido e abundante chamado RNA não codificante induzido por FXR (FincoR). Esse RNA é encontrado principalmente no fígado e aumenta especificamente com certos ativadores do FXR.

Usando técnicas poderosas de edição genética, os pesquisadores criaram modelos de camundongos com níveis reduzidos de FincoR. Eles descobriram que uma diminuição no FincoR teve um impacto significativo nos efeitos benéficos dos ativadores do FXR, indicando que o FincoR é importante para as mudanças positivas observadas no fígado em resposta a esses tratamentos.

#Ativação do FXR e Expressão do FincoR

Quando o FXR é ativado por medicamentos como GW4064, ele promove a produção de FincoR no fígado. Os pesquisadores começaram identificando regiões específicas do genoma que provavelmente seriam reguladas pelo FXR. Eles se concentraram nas regiões de ativação e depois realizaram experimentos para ver o que acontece quando o FXR é ativado nos fígados de camundongos.

Eles descobriram que a ativação do FXR aumentou a produção de cerca de 190 eRNAs, incluindo FincoR, que é um novo transcrito localizado no cromossomo 19. A pesquisa confirmou que os níveis de FincoR aumentaram substancialmente após o tratamento com GW4064. O aumento foi temporário, atingindo o pico cerca de uma hora após o tratamento, antes de diminuir gradualmente.

Análises adicionais mostraram que o FincoR é encontrado principalmente no fígado em comparação com outros tecidos. Também foi encontrado no núcleo das células hepáticas, sugerindo que pode estar envolvido na regulação da expressão gênica.

#Indução do FincoR por Agonistas Sintéticos do FXR

Os pesquisadores queriam determinar se a indução do FincoR era específica para certos medicamentos. Eles testaram vários medicamentos, incluindo GW4064, cilofexor e tropifexor, comparando esses com outros que não pertencem à mesma categoria de ativadores do FXR.

Os resultados mostraram que o FincoR foi fortemente induzido apenas por agonistas do tipo hammerhead do FXR. Nem o agonista semi-sintético OCA, nem um agonista gut específico não hammerhead, fexaramina, produziram qualquer aumento significativo nos níveis de FincoR. Isso indica que o FincoR tem uma resposta específica a certos tipos de medicamentos do FXR.

#Criando Camundongos Knockdown de FincoR

Para estudar melhor o papel do FincoR, os cientistas criaram um tipo especial de camundongo que tinha níveis reduzidos de FincoR especificamente no fígado. Eles observaram que derrubar o FincoR não mudou significativamente certas funções do fígado em condições normais. Isso significa que, enquanto o FincoR desempenha um papel na saúde do fígado, sua ausência não atrapalha as operações diárias.

No entanto, quando esses camundongos modificados foram tratados com GW4064, os benefícios esperados do tratamento foram amplamente diminuídos. Isso destacou o papel do FincoR em mediar os efeitos positivos desse medicamento.

A equipe realizou uma análise mais abrangente da expressão gênica para entender quais outras mudanças ocorreram no fígado devido ao knockdown do FincoR. Eles encontraram vários genes regulados pelo FincoR que estavam ligados a processos metabólicos importantes e inflamação.

#Efeitos do Tratamento com Tropifexor em Camundongos com NASH

O tropifexor é um medicamento promissor que está atualmente em ensaios clínicos. Os pesquisadores queriam entender se os efeitos benéficos do tropifexor na saúde do fígado ainda ocorreriam na ausência do FincoR. Em um modelo de camundongo projetado para imitar a NASH induzida por dieta, eles administraram tropifexor tanto a camundongos normais quanto a camundongos knockdown de FincoR.

Os resultados mostraram que o tratamento com tropifexor reduziu significativamente a gordura no fígado, sem ser afetado pela ausência do FincoR. No entanto, quando olharam para outros aspectos da NASH, como inflamação e fibrose hepática, descobriram que os benefícios do tropifexor foram muito reduzidos quando os níveis de FincoR foram diminuídos.

Isso indicou que, embora o FincoR não seja crucial para cada efeito benéfico do tropifexor, ele desempenha um papel significativo na redução da inflamação e fibrose hepática.

#Entendendo os Níveis de FincoR na Doença Hepática Crônica

Estudos adicionais revelaram que os níveis de FincoR estavam elevados em modelos de camundongos com doença hepática crônica, incluindo aqueles com NASH e lesão hepática colestatizada. A maior presença de FincoR sugere que ele pode estar respondendo a lesões e inflamações no fígado.

Além disso, os pesquisadores exploraram se os níveis de uma versão humana potencial do FincoR conhecido como XR_007061585.1 também mudaram em doenças hepáticas entre pacientes. Eles descobriram que esse RNA humano estava elevado em casos de PBC ou NAFLD, mas não em pacientes com fibrose severa por NASH. Essas descobertas sugerem uma possível resposta adaptativa à lesão hepática, mas o papel exato desse RNA ainda precisa ser esclarecido.

#Conclusão

Essa pesquisa destaca a importante conexão entre o FXR, o FincoR e a saúde do fígado. O FXR não só regula genes codificadores de proteínas, mas também RNAs não codificantes, que podem influenciar significativamente a função hepática. O FincoR, em particular, mostrou aumentar os efeitos benéficos de certos ativadores do FXR em contextos de doenças hepáticas.

As descobertas abrem caminho para novas estratégias terapêuticas que visam o FXR e caminhos relacionados no tratamento de doenças hepáticas. Mais estudos são necessários para explorar o alcance total das funções e mecanismos de eRNAs como o FincoR, que podem levar a tratamentos mais eficazes para condições crônicas do fígado, como NASH e PBC.