Comprometimento Cognitivo Depois da Terapia com Células CAR T

Muitos sobreviventes de câncer enfrentam um problema chamado Comprometimento Cognitivo relacionado à terapia do câncer (CRCI). Essa condição dificulta a lembrança de coisas, a atenção, o processamento rápido de informações, a multitarefa e o uso de habilidades de pensamento mais avançadas. Embora esse problema seja comum após tratamentos tradicionais de câncer, como a quimioterapia, estudos recentes mostram que tratamentos mais novos, como as imunoterapias, também podem causar esses problemas cognitivos.

Alguns tratamentos de câncer, incluindo radioterapia na cabeça e certos medicamentos como o metotrexato, podem causar mudanças nas células imunológicas do cérebro, especialmente um tipo chamado microglia. Quando essas microglia ficam reativas, podem desestabilizar o equilíbrio da mielina, que é essencial para o funcionamento adequado do cérebro. Essa interrupção pode prejudicar a capacidade do cérebro de criar novas células nervosas, especialmente em uma área importante para a memória chamada hipocampo. Outras condições, como infecções respiratórias, também podem levar a problemas cognitivos semelhantes afetando a atividade microglial e perturbando as funções cerebrais.

Dado que a imunoterapia geralmente usa Inflamação para combater o câncer, os pesquisadores querem descobrir se ela também pode resultar em inflamação cerebral e problemas cognitivos.

#Terapia com Células CAR T

Um grande avanço no tratamento de alguns tipos de câncer de sangue é a terapia com células CAR T. Esse tratamento foi uma revolução para pacientes com cânceres difíceis de tratar, incluindo certas leucemias. Recentemente, pesquisadores descobriram que células CAR T que atacam uma proteína chamada GD2 podem ser úteis no tratamento de alguns tumores cerebrais infantis agressivos. Embora a terapia CAR T possa eliminar tumores com eficácia, ela também pode causar problemas neurológicos imediatos conhecidos como neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS). Contudo, os efeitos a longo prazo da terapia CAR T na função cerebral ainda não são bem compreendidos.

Para estudar os efeitos da terapia com células CAR T além do impacto imediato nos tumores, os pesquisadores testaram seus efeitos a longo prazo na saúde cerebral e na função cognitiva usando modelos de camundongos.

#Comprometimento Cognitivo em Camundongos Após Terapia com Células CAR T

Na pesquisa, os cientistas queriam ver se os camundongos que receberam a terapia com células CAR T apresentaram problemas de memória ou consciência. Eles usaram modelos específicos de camundongos que foram projetados para desenvolver diferentes tipos de tumores, incluindo um tipo de tumor cerebral (DIPG), um tipo de leucemia e dois tipos de tumores ósseos (osteossarcomas). Esses diferentes modelos ajudaram a controlar vários fatores, como a localização do tumor e o tipo de células CAR T usadas.

Após os tratamentos, os pesquisadores descobriram que os camundongos que receberam células CAR T eficazes apresentaram sinais de comprometimento cognitivo em testes projetados para medir atenção e memória de curto prazo. Em contraste, os camundongos que receberam células CAR T falsas ou células CAR T fora do alvo geralmente se saíram bem nesses testes cognitivos, indicando que os problemas estavam ligados ao tratamento de eliminação do tumor e não à presença do câncer em si. Curiosamente, em um modelo onde o câncer foi eliminado rapidamente, os camundongos não mostraram problemas cognitivos, sugerindo que a eficácia do tratamento pode influenciar os resultados cognitivos.

#Mudanças Persistentes na Química do Cérebro

Para investigar as mudanças subjacentes no cérebro após a terapia com células CAR T, os pesquisadores coletaram amostras de líquido cefalorraquidiano (LCR) um mês após o tratamento. Em vários modelos de camundongos, eles encontraram níveis mais altos de certas substâncias químicas inflamatórias conhecidas como citocinas no LCR de camundongos tratados com células CAR T para eliminação de tumores. Essas citocinas elevadas pareciam estar ligadas aos déficits cognitivos observados nesses modelos. No entanto, no modelo de osteossarcoma de rápida eliminação, os cientistas não viram esses marcadores elevados, o que apontou para uma possível conexão entre como o câncer foi tratado e a saúde cerebral.

#Mudanças Microgliais Após Terapia com Células CAR T

As microglia são células imunológicas no cérebro que podem ser ativadas em resposta a várias perturbações. No estudo, os pesquisadores examinaram a atividade microglial após a terapia com células CAR T. Eles avaliaram o número de microglia e seu nível de reatividade em diferentes regiões do cérebro. Após o tratamento, houve um aumento no número de microglia reativas em certas áreas do cérebro associadas ao desempenho cognitivo, particularmente na substância branca subcortical e no hipocampo.

No entanto, no modelo de osteossarcoma de rápida eliminação, os pesquisadores não observaram aumento na presença ou atividade de microglia, sugerindo que a resposta imunológica desencadeada pelo tratamento do câncer impactou significativamente a saúde cerebral.

#Interrupção dos Oligodendrócitos e da Mielina

O estudo também analisou os oligodendrócitos, que são células que ajudam a produzir mielina, a cobertura protetora das fibras nervosas. Os pesquisadores descobriram que, após o tratamento com células CAR T, houve uma diminuição notável tanto nas células precursoras de oligodendrócitos quanto nos oligodendrócitos maduros em certas áreas do cérebro. Essa queda nos oligodendrócitos saudáveis pode levar a problemas com a integridade da mielina.

No modelo de osteossarcoma de rápida eliminação, os pesquisadores não observaram mudanças nas populações de oligodendrócitos, mais uma vez indicando que uma eliminação bem-sucedida e completa do tumor por meio da terapia CAR T pode não perturbar a saúde cerebral da mesma forma que tratamentos que desencadeiam respostas imunológicas mais fortes.

#Neurogênese Comprometida no Hipocampo

A neurogênese refere-se ao processo de formação de novas células nervosas, o que é crucial para a memória e o aprendizado. O estudo revelou que, após o tratamento com células CAR T, a produção de novas células nervosas no hipocampo foi significativamente menor em certos modelos de camundongos. Essa diminuição na neurogênese estava ligada a níveis elevados de marcadores inflamatórios e reatividade das microglia.

No entanto, no modelo de rápida eliminação, o nível de neurogênese permaneceu estável, sugerindo que uma eliminação bem-sucedida do tumor pode ajudar a proteger contra o declínio cognitivo.

#Efeitos do Tratamento Anti-Citocina

Dado que alguns pacientes experimentam problemas neurológicos após a terapia com células CAR T, os pesquisadores testaram o potencial de um medicamento chamado Anakinra, que bloqueia certos sinais inflamatórios. Eles esperavam que esse tratamento ajudasse a reduzir os déficits cognitivos observados nos modelos de camundongos após a terapia CAR T. No entanto, os resultados mostraram que Anakinra não teve efeito nos problemas cognitivos ou celulares após o tratamento com células CAR T, indicando que simplesmente bloquear um sinal inflamatório pode não ser suficiente para resolver os problemas mais amplos.

#Depleção Microglial e Recuperação Cognitiva

Para entender melhor o papel das microglia no comprometimento cognitivo, os cientistas testaram uma abordagem diferente que envolvia a depleção dessas células usando um medicamento chamado inibidor de CSF1R. Esse tratamento reduziu significativamente o número de microglia em certas regiões do cérebro, levando a uma melhora na saúde celular em termos de populações de oligodendrócitos e desempenho cognitivo em testes de memória.

Os resultados sugeriram que microglia reativas eram centrais para os problemas cognitivos enfrentados pelos camundongos após a terapia com células CAR T. Com a redução dessas células imunológicas, tanto a saúde cerebral quanto a função cognitiva melhoraram, mostrando o potencial de terapias direcionadas para apoiar a saúde cerebral em pacientes recebendo tratamento com células CAR T.

#Conclusão

A pesquisa destaca preocupações significativas sobre a saúde cognitiva em sobreviventes de câncer, particularmente aqueles tratados com terapia com células CAR T. O estudo mostra uma conexão clara entre a inflamação no cérebro e o comprometimento cognitivo. Embora a terapia CAR T tenha transformado o tratamento do câncer, é crucial considerar os potenciais efeitos a longo prazo na função cerebral e na qualidade de vida geral dos sobreviventes.

À medida que continuamos a explorar essas conexões, fica cada vez mais claro que a resposta imunológica, junto com as interações entre diferentes tipos de células no cérebro, desempenha um papel fundamental nos resultados cognitivos após o tratamento do câncer. Compreender esses mecanismos será essencial para desenvolver terapias de suporte que possam ajudar a mitigar o declínio cognitivo em sobreviventes de câncer, melhorando, assim, sua qualidade de vida.